Tħoss:

Rwoli multidimensjonali tal-Korpi Ketone

by Dr Alex Jimenez | Anti Aging, Ditossifikazzjoni, Dieti, Mediċina Funzjonali, Saħħa, Aħbarijiet tas-Saħħa El Paso, Mediċina Holistika, Dieta ketogenika spjegata, Saħħa Naturali, Nutrizzjoni, Stress ossidattiv, Rimedji, Studji ta 'Riċerka, Supplimenti, Trattamenti, Wellness

Il-korpi tal-ketoni huma maħluqa mill-fwied u utilizzati bħala sors ta 'enerġija meta l-glukożju ma jkunx faċilment disponibbli fil-ġisem tal-bniedem. Iż-żewġ korpi ewlenin tal-ketoni huma acetoacetate (AcAc) u 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), filwaqt li l-acetone huwa t-tielet u l-inqas abbundanti, korp ketone. Il-ketoni huma dejjem preżenti fid-demm u l-livelli tagħhom jiżdiedu waqt is-sawm u eżerċizzju fit-tulKetogenesis huwa l-proċess bijokimiku li bih l-organiżmi jipproduċu korpi tal-ketone permezz tat-tqassim ta 'l-aċidi grassi u l-aċidi amminiċi ketoġeniċi.

Korpi tal - ketone huma ġeneralment ġenerati fil - mitokondrija taċ-ċelloli tal-fwied. Ketogenesis iseħħ meta jkun hemm livelli baxxi ta 'glukożju fid-demm, partikolarment wara li ħażniet oħra ta' karboidrati ċellulari, bħalma huma l-glikoġen, ikunu ġew eżawriti. Dan il-mekkaniżmu jista 'jseħħ ukoll meta ma jkunx hemm biżżejjed ammonti ta' insulina. Fl-aħħar mill-aħħar il-produzzjoni tal-korpi tal-ketone hija mibdija biex tagħmel disponibbli l-enerġija li hija maħżuna fil-ġisem tal-bniedem bħala aċidi xaħmija. Ketogenesis iseħħ fil-mitokondrija fejn huwa regolat b'mod indipendenti.

Astratt

Il-metaboliżmu tal-ġisem tal-ketone huwa node ċentrali fl-omeostasi fiżjoloġika. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu kif il-ketoni jservu rwoli diskreti ta 'rfinar metaboliku li jottimizzaw ir-rendiment ta' l-organi u l-organiżmi f'biċċiet ta 'nutrijenti varji u jipproteġu mill-infjammazzjoni u l-ħsara f'sistemi ta' organi multipli. Tradizzjonalment meqjusa bħala sottostrati metaboliċi mniżżla biss fir-restrizzjoni tal-karboidrati, l-osservazzjonijiet riċenti jenfasizzaw l-importanza tal-korpi tal-ketone bħala medjaturi metaboliċi u ta 'sinjalazzjoni vitali meta l-karboidrati huma abbundanti. B'kumplimentar ta 'repertorju ta' għażliet terapewtiċi magħrufa għal mard tas-sistema nervuża, irriżultaw rwoli prospettivi għal korpi ta 'ketone fil-kanċer, kif ukoll għandhom rwoli ta' protezzjoni intriganti fil-qalb u fil-fwied, u fetħu għażliet terapewtiċi fil-mard relatat ma 'l-obeżità u mard kardjovaskulari. Il-kontroversji fil-metaboliżmu u fis-sinjalazzjoni tal-ketone huma diskussi biex jirrikonċiljaw id-dogma klassika ma 'l-osservazzjonijiet kontemporanji.

introduzzjoni

Il-korpi tal-ketoni huma sors vitali ta 'fjuwil metaboliku alternattiv għall-oqsma kollha tal-ħajja, l-eukarya, il-batterja u l-archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Il-metaboliżmu tal-ġisem tal-ketone fil-bnedmin ġie ingranat biex iħaddem il-moħħ waqt perjodi episodiċi ta 'deprivazzjoni tan-nutrijenti. Il-korpi tal-ketoni huma minsuġa ma 'mogħdijiet metaboliċi kruċjali ta' mammiferi bħal? -Ossidazzjoni (FAO), iċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku (TCA), glukoneoġenesi, lipoġenesi de novo (DNL), u bijosintesi ta 'steroli. Fil-mammiferi, il-korpi ketoni huma prodotti fil-biċċa l-kbira fil-fwied mill-acetyl-CoA derivat mill-FAO, u jiġu ttrasportati lejn tessuti extra-epatiċi għall-ossidazzjoni terminali. Din il-fiżjoloġija tipprovdi karburant alternattiv li jiżdied b'perjodi relattivament qosra ta 'sawm, li jżid id-disponibbiltà tal-aċidu xaħmi u jnaqqas id-disponibbiltà tal-karboidrati (Cahill GF Jr, 2006; McGarry u Foster, 1980; Robinson u Williamson, 1980). L-ossidazzjoni tal-ġisem tal-ketone ssir kontributur sinifikanti għall-metaboliżmu tal-mammiferi tal-enerġija ġenerali fi ħdan tessuti extra-epatiċi f'numru kbir ta 'stati fiżjoloġiċi, inklużi s-sawm, il-ġuħ, il-perjodu tat-twelid, wara l-eżerċizzju, it-tqala, u l-aderenza għal dieti b'karboidrati baxxi. Il-konċentrazzjonijiet tal-ġisem tal-ketone totali li jiċċirkolaw f’bnedmin adulti b’saħħithom normalment juru oxxillazzjonijiet ċirkadjani bejn madwar 100-250 MM, jitilgħu għal ~ 1 mM wara eżerċizzju fit-tul jew 24 siegħa sawm, u jistgħu jakkumulaw sa 20 mM fi stati patoloġiċi bħall-ketoaċidożi dijabetika ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson u Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Il-fwied tal-bniedem jipproduċi sa 300 g ta ’korpi ketoni kuljum (Balasse u Fery, 1989), li jikkontribwixxu bejn 5-20% tan-nefqa totali ta’ enerġija fi stati mitmugħa, sawm u bil-ġuħ (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Studji riċenti issa jenfasizzaw rwoli imperattivi għall-korpi tal-ketone fil-metaboliżmu taċ-ċelloli tal-mammiferi, l-omeostasi, u s-sinjalar taħt varjetà wiesgħa ta 'stati fiżjoloġiċi u patoloġiċi. Minbarra li jservu bħala karburanti għall-enerġija għal tessuti extra-epatiċi bħall-moħħ, il-qalb, jew il-muskolu skeletali, il-korpi tal-ketone għandhom rwoli ċentrali bħala medjaturi tas-sinjalar, muturi ta 'modifika ta' proteini post-traslazzjonali (PTM), u modulaturi ta 'infjammazzjoni u stress ossidattiv. F'din ir-reviżjoni, nipprovdu fehmiet kemm klassiċi kif ukoll moderni tar-rwoli plejotropiċi tal-korpi tal-ketone u l-metaboliżmu tagħhom.

Ħarsa ġenerali lejn il-Metaboliżmu tal-Korp tal-Ketone

Ir-rata ta 'ketoġenesi tal-fwied hija rregolata minn serje orkestrata ta' trasformazzjonijiet fiżjoloġiċi u bijokimiċi tax-xaħam. Ir-regolaturi primarji jinkludu l-lipoliżi ta 'aċidi grassi minn triaċilgliċeroli, trasport lejn u madwar il-membrana tal-plażma ta' l-epatoċiti, trasport fil-mitokondrija permezz tal-carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), l-ispirali ta 'l-ossidazzjoni, attività taċ-ċiklu TCA u konċentrazzjonijiet intermedji, potenzjal redox, u r-regolaturi ormonali. ta 'dawn il-proċessi, predominantement glucagon u insulina [riveduti fi (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry u Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Klassikament il-ketoġenesi hija meqjusa bħala passaġġ ta 'tixrid, li fih acetyl-CoA derivat minn? -Ossidazzjoni jeċċedi l-attività ta' citrate synthase u / jew id-disponibbiltà ta 'oxaloacetate għal kondensazzjoni biex tifforma ċitrat. L-intermedjarji bi tliet karbonji juru attività anti-ketogenika, preżumibbilment minħabba l-kapaċità tagħhom li jespandu l-ġabra ta 'ossaloacetate għall-konsum ta' acetyl-CoA, iżda l-konċentrazzjoni epatika ta 'acetyl-CoA waħedha ma tiddeterminax ir-rata ketogenika (Foster, 1967; Rawat u Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). Ir-regolazzjoni tal-ketoġenesi minn avvenimenti ormonali, traskrizzjonali u post-tradizzjonali flimkien jappoġġjaw il-kunċett li l-mekkaniżmi molekulari li jirfinaw ir-rata ketoġenika jibqgħu mifhuma kompletament (ara r-Regolament ta 'HMGCS2 u SCOT / OXCT1).

Il-ketoġenesi sseħħ primarjament f'matriċi mitokondrijali tal-fwied b'rati proporzjonali għall-ossidazzjoni totali tax-xaħam. Wara t-trasport tal-ktajjen tal-acyl tul il-membrani mitokondrijali u l-ossidazzjoni tal-β, l-isoforma mitokondrijali ta '3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) tikkatalizza d-destin li tikkommetti l-kondensazzjoni ta' acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) u acetyl-CoA biex tiġġenera HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) jaqta 'HMG-CoA biex jillibera acetyl-CoA u acetoacetate (AcAc), u dan ta' l-aħħar jitnaqqas għal d -? - hydroxybutyrate (d-? OHB) permezz ta 'phosphatidylcholine mitochondrial d-? OHB dehydrogenase ( BDH1) f'reazzjoni ta 'kważi bilanċ akkoppjat NAD + / NADH (Bock u Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Il-kostanti ta 'ekwilibriju BDH1 jiffavorixxi l-produzzjoni ta' d-? OHB, iżda l-proporzjon ta 'korpi ketoni AcAc / d-? OHB huwa direttament proporzjonali għall-proporzjon mitokondrijali NAD + / NADH, u għalhekk l-attività BDH1 oxidoreductase timmodula l-potenzjal redox mitokondrijali (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). L-AcAc jista 'wkoll jisparixxi b'mod spontanju l-aċetun (Pedersen, 1929), is-sors ta' riħa ħelwa fil-bnedmin li jsofru ketoaċidożi (jiġifieri, korpi totali tal-ketone fis-serum> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). Il-mekkaniżmi li permezz tagħhom il-korpi tal-ketoni jiġu ttrasportati tul il-membrana ta 'ġewwa mitokondrijali mhumiex magħrufa, iżda AcAc / d-? OHB huma rilaxxati miċ-ċelloli permezz ta' trasportaturi monokarbossilati (fil-mammiferi, MCT 1 u 2, magħrufa wkoll bħala trasportatur ta 'solute 16A membri tal-familja 1 u 7) u ttrasportat fiċ-ċirkolazzjoni għal tessuti extra-epatiċi għal ossidazzjoni terminali (Cotter et al., 2011; Halestrap u Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Konċentrazzjonijiet ta 'korpi ketoni li jiċċirkolaw huma ogħla minn dawk fit-tessuti extra-epatiċi (Harrison u Long, 1940) li jindikaw li korpi ketoni huma ttrasportati' l isfel f'gradjent ta 'konċentrazzjoni. Mutazzjonijiet ta 'telf ta' funzjoni f'MCT1 huma assoċjati ma 'episodji spontanji ta' ketoaċidożi, li jissuġġerixxu rwol kritiku fl-importazzjoni ta 'korp ta' ketone.

Bl-eċċezzjoni ta ’devjazzjoni potenzjali ta’ korpi ketoni f’destin mhux ossidattiv (ara Destin metaboliku mhux ossidattiv ta ’korpi ketoni), l-epatoċiti m'għandhomx l-abbiltà li jimmetabolizzaw il-korpi ketoni li jipproduċu. Korpi tal-ketone sintetizzati de novo mill-fwied huma (i) katabolizzati f'mitokondrija ta 'tessuti extra-epatiċi għal acetyl-CoA, li hija disponibbli għaċ-ċiklu TCA għal ossidazzjoni terminali (Fig. 1A), (ii) devjati lejn il-mogħdijiet ta' sinteżi ta 'lipoġenesi jew sterol ( Fig. 1B), jew (iii) imneħħija fl-awrina. Bħala karburant enerġetiku alternattiv, il-korpi ketoniċi huma ossidizzati bil-mod fil-qalb, fil-muskolu skeletriku u fil-moħħ (Balasse u Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). BDH1 mitokondrijali extra-epatika tikkatalizza l-ewwel reazzjoni ta 'ossidazzjoni ta'? OHB, u tikkonvertiha għal AcAc lura (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). D-? OHB-dehydrogenase ċitoplasmiku (BDH2) b'identità ta 'sekwenza ta' 20% biss għal BDH1 għandu Km għoli għal korpi ketoni, u għandu wkoll rwol fl-omeostasi tal-ħadid (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . F'matriċi mitokondrijali extra-epatika, AcAc huwa attivat għal AcAc-CoA permezz ta 'skambju ta' CoA-moiety minn succinyl-CoA f'reazzjoni kkatalizzata minn mammifera unika CoA transferase, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; ikkodifikat minn OXCT1), permezz ta 'reazzjoni ta' kważi bilanċ. L-enerġija ħielsa rilaxxata mill-idroliżi ta 'AcAc-CoA hija akbar minn dik ta' succinyl-CoA, u tiffavorixxi l-formazzjoni ta 'AcAc. Għalhekk il-fluss ossidattiv tal-ġisem tal-ketone jseħħ minħabba azzjoni tal-massa: provvista abbundanti ta 'AcAc u konsum rapidu ta' acetyl-CoA permezz ta 'citrate synthase jiffavorixxi l-formazzjoni ta' AcAc-CoA (+ succinate) minn SCOT. Notevolment, b'kuntrast mal-glukożju (hexokinase) u l-aċidi grassi (acyl-CoA synthetases), l-attivazzjoni ta 'korpi ketoni (SCOT) f'forma ossidabbli ma teħtieġx l-investiment ta' ATP. Reazzjoni riversibbli ta ’AcAc-CoA thiolase [ikkatalizzata minn kwalunkwe mill-erba’ thiolases mitokondrijali kkodifikati minn jew ACAA2 (li tikkodifika enzima magħrufa bħala T1 jew CT), ACAT1 (kodifikazzjoni T2), HADHA, jew HADHB] tagħti żewġ molekuli ta ’acetyl-CoA, li jidħlu fiċ-ċiklu TCA (Hersh u Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Matul stati ketotiċi (jiġifieri, ketoni tas-serum totali> 500 >M), korpi ketoniċi jsiru kontributuri sinifikanti għan-nefqa tal-enerġija u jintużaw fit-tessuti malajr sakemm isseħħ l-assorbiment jew is-saturazzjoni tal-ossidazzjoni (Balasse et al., 1978; Balasse u Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Frazzjoni żgħira ħafna ta 'korpi tal-ketoni derivati ​​mill-fwied tista' titkejjel faċilment fl-awrina, u r-rati ta 'użu u riassorbiment mill-kliewi huma proporzjonati għall-konċentrazzjoni li tiċċirkola (Goldstein, 1987; Robinson u Williamson, 1980). Matul stati ketotiċi ħafna (> 1 mM fil-plażma), il-ketonurja sservi bħala reporter semi-kwantitattiv tal-ketożi, għalkemm ħafna mill-analiżijiet kliniċi tal-korpi tal-urina ketone jikxfu AcAc iżda mhux? OHB (Klocker et al., 2013).

Sottostrati Ketoġeniċi u l-Impatt tagħhom fuq il-Metaboliżmu tal-Epatoċiti

Sottostrati ketoġeniċi jinkludu aċidi grassi u aċidi amminiċi (Fig. 1B). Il-kataboliżmu tal-aċidi amminiċi, speċjalment il-lewċina, jiġġenera madwar 4% tal-ġisem tal-ketone fi stat wara l-assorbiment (Thomas et al., 1982). Għalhekk il-ġabra ta 'sottostrati ta' acetyl-CoA biex tiġġenera korpi tal-keton ġejja prinċipalment minn aċidi xaħmija, minħabba li matul stati ta 'provvista ta' karboidrati mnaqqsa, pyruvate jidħol fiċ-ċiklu epatiku ta 'TCA primarjament permezz ta' anaplerosis, jiġifieri, karbossilazzjoni dipendenti fuq l-ATP għal oxaloacetate (OAA), jew biex timmalazza (MAL), u mhux dekarboksilazzjoni ossidattiva għal acetyl-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Fil-fwied, il-glukożju u l-piruvat jikkontribwixxu negliġibbilment għall-ketoġenesi, anke meta l-pyruvate decarboxylation għal acetyl-CoA huwa massimu (Jeoung et al., 2012).

Acetyl-CoA għandu bosta rwoli integrali għall-metaboliżmu tal-fwied intermedjarju lil hinn mill-ġenerazzjoni ta 'l-ATP permezz ta' l-ossidazzjoni terminali (ara wkoll L-integrazzjoni tal-metaboliżmu tal-ġisem keton, modifika ta 'wara t-traslazzjoni, u l-fiżjoloġija taċ-ċelloli). Acetyl-CoA jattiva allosterikament (i) pyruvate carboxylase (PC), u b'hekk jattiva mekkaniżmu ta 'kontroll metaboliku li jżid id-dħul anaplerotiku tal-metaboliti fiċ-ċiklu TCA (Owen et al., 2002; Scrutton u Utter, 1967) u (ii) pyruvate dehydrogenase kinase, li fosforilat u jinibixxi l-pyruvate dehydrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), u b'hekk itejjeb aktar il-fluss tal-pyruvate fiċ-ċiklu TCA permezz ta 'anaplerosis. Barra minn hekk, ċitoplasmiku aċetil-CoA, li l-ġabra tiegħu hija miżjuda b'mekkaniżmi li jikkonvertu mitokondrial acetyl-CoA għal metaboliti trasportabbli, jinibixxi l-ossidazzjoni ta 'l-aċidu xaħmi: acetyl-CoA carboxylase (ACC) jikkatalizza l-konverżjoni ta' acetyl-CoA għal malonyl-CoA, is-sottostrat lipogenic u inibitur allosteriku ta 'CPT1 mitokondrijali [rivedut f' (Kahn et al., 2005; McGarry u Foster, 1980)]. Għalhekk, il-ġabra ta 'acetyl-CoA mitokondrijali tirregola t-tnejn u hija rregolata mill-mogħdija sekondarja tal-ketoġenesi, li torganizza l-aspetti ewlenin tal-metaboliżmu intermedjarju tal-fwied.

Fates metaboliċi mhux ossidattivi tal-Korpi tal-Ketone

Id-destin predominanti ta 'ketoni derivati ​​mill-fwied huwa ossidazzjoni ekoloġika dipendenti fuq SCOT. Madankollu, AcAc jista 'jiġi esportat minn mitokondrija u utilizzat f'passaġġi anaboliċi permezz ta' konverżjoni għal AcAc-CoA permezz ta 'reazzjoni dipendenti mill-ATP ikkatalizzata minn acetoacetyl-CoA synthetase ċitoplasmika (AACS, Fig. 1B). Dan il-passaġġ huwa attiv matul l-iżvilupp tal-moħħ u fi glandola mammarja li qed ireddgħu (Morris, 2005; Robinson u Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). L-AACS hija wkoll espressa fit-tessut xaħmi, u l-osteoklasti attivati ​​(Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). AcAc-CoA ċitoplasmiku jista 'jkun jew dirett minn HMGCS1 ċitosoliku lejn bijosintesi ta' l-isterol, jew maqsum minn waħda miż-żewġ thiolases ċitoplasmiċi għal acetyl-CoA (ACAA1 u ACAT2), karboksilat għal malonyl-CoA, u jikkontribwixxi għall-aċti bergy al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber u Edmond, 1977).

Filwaqt li s-sinifikat fiżjoloġiku għad irid jiġi stabbilit, il-ketoni jistgħu jservu bħala sottostrati anaboliċi anke fil-fwied. F'kuntesti sperimentali artifiċjali, l-AcAc jista 'jikkontribwixxi għal kemm nofs il-lipidu sintetizzat ġdid, u sa 75% tal-kolesterol sintetizzat ġdid (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Minħabba li l-AcAc huwa derivat minn ossidazzjoni tal-fwied mhux kompluta tal-fwied, l-abbiltà tal-AcAc li tikkontribwixxi għal-lipoġenesi in vivo tkun timplika ċikliżmu epatiku għalxejn, fejn il-ketoni derivati ​​mix-xaħam jistgħu jintużaw għall-produzzjoni tal-lipidi, kunċett li s-sinifikat fiżjoloġiku tiegħu jeħtieġ validazzjoni sperimentali, iżda jista 'jservi rwoli adattivi jew inadattivi (Solinas et al., 2015). AcAc jipprovdi bil-mod il-kolesteroġenesi, b'AACS Km-AcAc baxx (~ 50 1984M) li jiffavorixxi l-attivazzjoni ta 'AcAc anke fl-istat mitmugħ (Bergstrom et al., 3). Ir-rwol dinamiku tal-metaboliżmu tal-ketone ċitoplażmiku ġie ssuġġerit fin-newroni embrijoniċi primarji tal-ġrieden u fl-adipoċiti derivati ​​3T1-L2012, billi t-twaqqigħ tal-AACS indebolit id-divrenzjar ta 'kull tip ta' ċellula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Knockdown tal-AACS fil-ġrieden in vivo naqqas il-kolesterol fis-serum (Hasegawa et al., 2c). SREBP-2010, regolatur ewlieni tat-traskrizzjoni tal-bijosintesi tal-kolesterol, u riċettur attivat tal-proliferatur tal-perossisomi (PPAR) -? huma attivaturi tat-traskrizzjoni tal-AACS, u jirregolaw it-traskrizzjoni tagħha matul l-iżvilupp tan-newrit u fil-fwied (Aguilo et al., 2012; Hasegawa et al., 2001c). Meħud flimkien, il-metaboliżmu tal-ġisem ketone ċitoplasmiku jista 'jkun importanti f'kundizzjonijiet magħżula jew storja naturali ta' mard, iżda mhumiex adegwati biex jiddisponi minn korpi ketoni derivati ​​mill-fwied, minħabba li iperketonemija massiva sseħħ fl-issettjar ta 'indeboliment selettiv tad-destin ossidattiv primarju permezz ta' telf ta 'mutazzjonijiet tal-funzjoni lil SCOT (Berry et al., 2011; Cotter et al., XNUMX).

Regolament tal-HMGCS2 u SCOT / OXCT1

Id-diverġenza ta 'mitokondrjali mill-ġene li jikkodifika HMGCS ċitosolika seħħet kmieni fl-evoluzzjoni tal-vertebrati minħabba l-ħtieġa li tappoġġa ketogenesis tal-fwied fi speċi bi proporzjonijiet ogħla tal-piż tal-moħħ għall-ġisem (Boukaftane et al., 1994; Cunnane u Crawford, 2003). Mutazzjonijiet HMGCS2 ta 'nuqqas ta' funzjoni li jseħħu b'mod naturali fil-bnedmin jikkawżaw bouts ta 'ipogliċemija ipoketotika (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). L-espressjoni robusta ta ’HMGCS2 hija ristretta għal epatoċiti u epitelju tal-kolon, u l-espressjoni u l-attività enżimatika tagħha huma kkoordinati permezz ta’ mekkaniżmi differenti (Mascaro et al., 1995; McGarry u Foster, 1980; Robinson u Williamson, 1980). Filwaqt li l-ambitu sħiħ ta 'stati fiżjoloġiċi li jinfluwenzaw l-HMGCS2 jeħtieġ iktar eluċidazzjoni, l-espressjoni u / jew l-attività tiegħu huwa regolat matul il-perjodu ta' wara t-twelid bikri, ix-xjuħija, id-dijabete, il-ġuħ jew l-inġestjoni ta 'dieta ketoġenika (Balasse and Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006) ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Fil-fetu, il-metilazzjoni tar-reġjun ta '5 ġenb tal-ġene Hmgcs2 tikkorrelata inversament mat-traskrizzjoni tagħha, u hija parzjalment imreġġa' lura wara t-twelid (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al ., 1983). Bl-istess mod, il-Bdh1 epatiku juri mudell ta ’espressjoni ta’ żvilupp, li jiżdied mit-twelid sal-ftim, u huwa wkoll indott minn dieta ketoġenika b’fattur ta ’tkabbir tal-fibroblast (FGF) -21 dipendenti (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989. ). Ketogenesis fil-mammiferi jirrispondi ħafna kemm għall-insulina kif ukoll għall-glucagon, li jiġi mrażżan u stimulat, rispettivament (McGarry and Foster, 1977). L-insulina trażżan il-lipolisi tat-tessut xaħmi, u b'hekk iċċaħħad il-ketoġenesi tas-sottostrat tagħha, filwaqt li glucagon iżid il-fluss ketoġeniku permezz ta 'effett dirett fuq il-fwied (Hegardt, 1999). It-traskrizzjoni Hmgcs2 hija stimulata mill-fattur traskrizzjoni forkhead FOXA2, li huwa inibit permezz ta 'insulina-fosfatidilinositol-3-kinase / Akt, u huwa indott permezz ta' sinjali ta 'glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, XNUM.; , 1999; Thumelin et al., 1990; von Meyenn et al., 1993; Wolfrum et al., 2013; Wolfrum et al., 2004). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) flimkien mal-mira tiegħu, FGF21 (Badman et al., 2007) jinduċu wkoll traskrizzjoni Hmgcs2 fil-fwied waqt il-ġuħ jew l-amministrazzjoni ta 'dieta ketogenika (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Induzzjoni tal-PPAR? jista 'jseħħ qabel it-transizzjoni mill-fetuoloġija għall-fiżjoloġija tat-twelid, filwaqt li l-attivazzjoni ta' FGF21 tista 'tkun iffavorita fil-perjodu tat-twelid bikri permezz ta' inibizzjoni medjata minn? OHB ta 'histone deacetylase (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (mira mammifera ta 'rapamycin complex 1) inibizzjoni dipendenti ta' PPAR? attività traskrizzjonali hija wkoll regolatur ewlieni tal-espressjoni tal-ġene Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), u l-fwied PER2, oxxillatur ċirkadjan ewlieni, indirettament jirregola l-espressjoni Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Osservazzjonijiet reċenti jindikaw li interleukin-6 ikkawżat minn tumur extrahepatic ifixkel il-ketogenesis permezz ta 'PPAR? trażżin (Flint et al., 2016).

L-attività ta ’l-enżimi HMGCS2 hija regolata permezz ta’ PTMs multipli. Il-fosforilazzjoni tas-serine HMGCS2 tejbet l-attività tagħha in vitro (Grimsrud et al., 2012). L-attività HMGCS2 hija inibita allosterikament minn succinyl-CoA u succinylation ta 'residwu ta' lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe u Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013, Reed et al. 1975; Thumelin et al., 1993). Suċċinilazzjoni ta ’HMGCS2, HMGCL, u BDH1 residwi tal-lisina fil-mitokondrija tal-fwied huma miri tar-NAD + dipendenti minn deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). L-attività HMGCS2 hija msaħħa wkoll bid-deaċetilazzjoni tas-SIRT3 lisina, u huwa possibli li l-crosstalk bejn l-aċetilazzjoni u s-sukċinilazzjoni jirregola l-attività HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Minkejja l-abbiltà ta 'dawn il-PTMs li jirregolaw l-HMGCS2 Km u Vmax, il-fluttwazzjonijiet ta' dawn il-PTMs għadhom ma ġewx immappjati bir-reqqa u ma ġewx ikkonfermati bħala muturi mekkanistiċi tal-ketogenesis in vivo.

SCOT huwa espress fiċ-ċelloli tal-mammiferi kollha li jġibu l-mitokondrija, ħlief dawk ta 'l-epatoċiti. L-importanza ta ’l-attività ta’ SCOT u tal-ketoliżi ntweriet fil-ġrieden SCOT-KO, li wrew letalità uniformi minħabba ipogliċemija iperketonemika ġewwa 48h wara t-twelid (Cotter et al., 2011). Telf speċifiku għat-tessut ta 'SCOT fin-newroni jew mijoċiti skeletriċi jikkaġuna anormalitajiet metaboliċi waqt il-ġuħ iżda mhux letali (Cotter et al., 2013b). Fil-bnedmin, in-nuqqas ta ’SCOT jippreżenta kmieni fil-ħajja b’ ketoaċidożi severa, li jikkawża letarġija, rimettar u koma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon u Cornblath, 1972). Relattivament ftit huwa magħruf fil-livell ċellulari dwar il-ġene SCOT u r-regolaturi tal-espressjoni tal-proteina. Espressjoni mRNA ta 'Oxct1 u proteini u attività SCOT huma mnaqqsa fi stati ketotiċi, possibilment permezz ta' mekkaniżmi dipendenti mill-PPAR (Fenselau u Wallis, 1974; Fenselau u Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al. ., 2001; Wentz et al., 2010). Fil-ketoaċidożi dijabetika, in-nuqqas ta ’qbil bejn il-ketoġenesi tal-fwied u l-ossidazzjoni extra-epatika ssir aggravata bl-indeboliment ta’ l-attività ta ’SCOT. Espressjoni żejda ta 'glukosju trasportatur indipendenti mill-insulina (GLUT1 / SLC2A1) fil-kardjomijoċiti jinibixxi wkoll l-espressjoni tal-ġene Oxct1 u jiddegrada l-ossidazzjoni terminali tal-ketoni fi stat mhux ketotiku (Yan et al., 2009). Fil-fwied, l-abbundanza ta ’Oxct1 mRNA hija mrażżna minn microRNA-122 u histone methylation H3K27me3 li huma evidenti matul it-transizzjoni mill-fetu għall-perjodu tat-twelid (Thorrez et al., 2011). Madankollu, is-soppressjoni tal-espressjoni epatika ta 'Oxct1 epatika fil-perjodu ta' wara t-twelid hija primarjament attribwita għall-evakwazzjoni ta 'proġenituri ematopojetiċi li jesprimu Oxct1 mill-fwied, aktar milli telf ta' espressjoni ta 'Oxct1 li kienet teżisti qabel f'epatoċiti differenzjati b'mod terminali. Fil-fatt, l-espressjoni ta ’Oxct1 mRNA u proteina SCOT f’epatoċiti differenzjati hija baxxa ħafna (Orii et al., 2008).

SCOT huwa wkoll regolat minn PTMs. L-enżima hija iper-aċetilata f'imħuħ ta 'ġrieden SIRT3 KO, li juru wkoll produzzjoni mnaqqsa ta' acetAl-CoA dipendenti fuq l-AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Nitrazzjoni mhux enżimatika ta 'residwi ta' tyrosine ta 'SCOT ttaffi wkoll l-attività tagħha, li ġiet irrappurtata fil-qlub ta' diversi mudelli ta 'ġrieden dijabetiċi (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). B'kuntrast, in-nitrazzjoni tar-residwu tat-triptofan iżżid l-attività SCOT (Brégre et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Jistgħu jeżistu mekkaniżmi molekulari ta 'nitrazzjoni jew tneħħija tan-nitrazzjoni speċifika għar-residwi maħsuba biex jimmodulaw l-attività SCOT u jeħtieġu spjegazzjoni.

Kontroversji f'Ketoġenesi Extraepatika

Fil-mammiferi l-organu ketogeniku primarju huwa l-fwied, u l-epatoċiti u ċ-ċelloli epiteljali tal-imsaren biss jesprimu b'mod abbundanti l-isoforma mitokondrijali ta 'HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry u Foster, 1980; Robinson u Williamson, 1980) . Il-fermentazzjoni batterika anerobika ta ’polisakkaridi kumplessi tagħti butirat, li huwa assorbit minn kolonjoċiti f’mammiferi għall-ossidazzjoni terminali jew ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), li jista’ jkollhom rwol fid-differenzazzjoni tal-kolonokiti (Wang et al., 2016). Minbarra ċ-ċelloli epiteljali tal-musrana u l-epatoċiti, HMGCS2 huwa kważi assenti fi kważi ċ-ċelloli mammiferi l-oħra kollha, iżda l-prospett ta 'ketoġenesi extra-epatika żdied f'ċelloli tat-tumuri, astroċiti tas-sistema nervuża ċentrali, il-kliewi, il-frixa? ċelloli, epitelju tal-pigment tar-retina (RPE), u anke fil-muskolu skeletriku (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). HMGCS2 ectopic ġie osservat f'tessuti li m'għandhomx kapaċità ketogenika netta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), u HMGCS2 juri attivitajiet prospettivi ta '"dawl ta' dawl" indipendenti mill-ketogenesis, inkluż fin-nukleu taċ-ċellula (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Kull tessut extra-epatiku li jossida l-korpi tal-ketone għandu wkoll il-potenzjal li jakkumula korpi tal-ketone permezz ta 'mekkaniżmi indipendenti HMGCS2 (Fig. 2A). Madankollu, m'hemm l-ebda tessut extra-epatiku li fih konċentrazzjoni tal-ġisem ta 'ketone fi stat stabbli taqbeż dik fiċ-ċirkolazzjoni (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison u Long, 1940), u jenfasizzaw li l-korpi ketoniċi huma trasportati' l isfel gradjent ta 'konċentrazzjoni permezz ta' mekkaniżmi dipendenti fuq MCT1 / 2. Mekkaniżmu wieħed ta 'ketogenesis apparenti extrahepatic jista' fil-fatt jirrifletti indeboliment relattiv ta 'ossidazzjoni ta' ketone. Spjegazzjonijiet potenzjali addizzjonali jaqgħu fil-qasam tal-formazzjoni tal-ġisem ketone. L-ewwel, ketoġenesi de novo tista 'sseħħ permezz ta' attività enżimatika riversibbli ta 'thiolase u SCOT (Weidemann u Krebs, 1969). Meta l-konċentrazzjoni ta 'acetyl-CoA hija relattivament għolja, reazzjonijiet normalment responsabbli għall-ossidazzjoni ta' AcAc joperaw fid-direzzjoni opposta (GOLDMAN, 1954). It-tieni mekkaniżmu jseħħ meta jakkumulaw sustanzi intermedji derivati ​​mill-ossidazzjoni minħabba l-ostaklu taċ-ċiklu TCA, AcAc-CoA jiġi kkonvertit għal l-? OHB-CoA permezz ta 'reazzjoni kkatalizzata minn 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase mitokondrijali, u aktar minn 3-hydroxybutyryl CoA deacylase għal l-? OHB, li ma jistax jingħaraf bl-ispettrometrija tal-massa jew spettroskopija tar-reżonanza mill-enantiomer fiżjoloġiku d-? OHB (Reed u Ozand, 1980). l-? OHB jista 'jkun distint kromatografikament jew enżimatikament minn d-? OHB, u huwa preżenti fit-tessuti extra-epatiċi, iżda mhux fil-fwied jew fid-demm (Hsu et al., 2011). Il-ketogenesi tal-fwied tipproduċi biss d-? OHB, l-uniku enantiomer li huwa substrat BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed and Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). It-tielet mekkaniżmu indipendenti mill-HMGCS2 jiġġenera d-? OHB permezz tal-kataboliżmu tal-amino acid, partikolarment dak tal-lewċina u l-lisina. Ir-raba 'mekkaniżmu jidher biss minħabba li huwa dovut għal artifatt tat-tikkettar u għalhekk jissejjaħ psewdoċetoġenesi. Dan il-fenomenu huwa attribwibbli għar-riversibbiltà tar-reazzjonijiet SCOT u thiolase, u jista 'jikkawża stima eċċessiva tal-bidla fil-ġisem tal-ketone minħabba d-dilwizzjoni iżotopika tat-traċċatur tal-ġisem tal-ketone fit-tessut extra-epatiku (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Madankollu, il-psewdoċetoġenesi tista 'tkun negliġibbli f'ħafna mill-kuntesti (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Skematiku (Fig. 2A) jindika approċċ utli biex tapplika waqt li tikkunsidra konċentrazzjoni elevata ta 'ketoni fi stat fiss.

Il-kliewi reċentement irċevew attenzjoni bħala organu potenzjalment ketogeniku. Fil-maġġoranza l-kbira tal-istati, il-kliewi hija konsumatur nett ta ’korpi ketoniċi derivati ​​mill-fwied, li joħorġu jew jerġgħu jassorbu l-korpi ketoniċi mill-fluss tad-demm, u l-kliewi ġeneralment mhumiex ġeneratur nett jew konċentratur tal-ġisem ketoni nett (Robinson u Williamson, 1980). L-awturi ta 'studju klassiku kkonkludew li l-ketoġenesi minima tal-kliewi kwantifikata f'sistema sperimentali artifiċjali ma kinitx fiżjoloġikament rilevanti (Weidemann u Krebs, 1969). Riċentement, il-ketoġenesi tal-kliewi ġiet inferita f'mudelli ta 'ġrieden b'defiċjenza dijabetika u awtofaġika, iżda huwa aktar probabbli li ċ-ċaqliq b'ħafna organi f'omeostasi metabolika jbiddel il-metaboliżmu integrattiv tal-ketone permezz ta' inputs fuq organi multipli (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Pubblikazzjoni reċenti waħda ssuġġeriet il-ketoġenesi tal-kliewi bħala mekkaniżmu protettiv kontra korriment ta ’iskemija-riperfużjoni fil-kliewi (Tran et al., 2016). Konċentrazzjonijiet assoluti ta 'stat fiss ta'? OHB minn estratti ta 'tessut renali tal-ġrieden ġew irrappurtati f' ~ 4-12 mM. Biex tittestja jekk dan kienx sostenibbli, aħna kkwantifikajna l-konċentrazzjonijiet ta 'OHB f'estratti tal-kliewi minn ġrieden mitmugħa u 24 siegħa sawm. Il-konċentrazzjonijiet ta 'OHB fis-serum żdiedu minn ~ 100 μM għal 2 mM b'24 siegħa sawm (Fig. 2B), filwaqt li l-istat stabbli tal-kliewi? Konċentrazzjonijiet OHB approssimattivi ta' 100 μM fl-istat mitmugħ, u 1 mM biss fl-istat sawm 24 siegħa (Fig. 2C E), osservazzjonijiet li huma konsistenti ma 'konċentrazzjonijiet ikkwantifikati aktar minn 45 sena ilu (Hems u Brosnan, 1970). Jibqa 'possibbli li fi stati ketotiċi, korpi ketoni derivati ​​mill-fwied jistgħu jkunu protettivi mill-ġdid, iżda evidenza għal ketoġenesi tal-kliewi teħtieġ aktar sostanzjament. Evidenza konvinċenti li tappoġġja l-ketoġenesi estraepatika vera ġiet ippreżentata fl-RPE (Adijanto et al., 2014). Din it-trasformazzjoni metabolika intriganti ġiet issuġġerita biex potenzjalment tippermetti li l-ketoni derivati ​​mill-RPE jiċċirkolaw lejn iċ-ċelloli tal-fotoreceptor jew Mller glia, li jistgħu jgħinu fir-riġenerazzjoni tas-segment ta 'barra tal-fotoreceptor.

? OHB bħala Medjatur tas-Sinjalar

Għalkemm huma sinjuri enerġetikament, il-korpi tal-ketoni jeżerċitaw rwoli ta 'sinjalar "mhux kanoniku" provokattivi fl-omeostasi ċellulari (Fig. 3) (Newman u Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Pereżempju,? OHB jinibixxi HDACs tal-Klassi I, li jżid l-aċetilazzjoni tal-istone u b'hekk jikkaġuna l-espressjoni ta 'ġeni li jnaqqsu l-istress ossidattiv (Shimazu et al., 2013). OHB innifsu huwa modifikatur kovalenti ta 'l-istone f'residwi ta' lisina f'fwied ta 'ġrieden dijabetiċi sawm jew indotti minn streptozotocin (Xie et al., 2016) (ara wkoll hawn taħt, L-integrazzjoni tal-metaboliżmu tal-ġisem ketone, modifika post-tradizzjonali, u l-fiżjoloġija taċ-ċelloli, u Korpi ketoniċi, stress ossidattiv, u newroprotezzjoni).

? OHB huwa wkoll effettur permezz ta 'riċetturi akkoppjati tal-proteina-G. Permezz ta 'mekkaniżmi molekulari mhux ċari, dan irażżan l-attività tas-sistema nervuża simpatetika u jnaqqas in-nefqa totali tal-enerġija u r-rata tal-qalb billi jinibixxi s-sinjalar tal-aċidu xaħmi tal-katina qasira permezz tar-riċettur 41 akkoppjat mal-proteina G (GPR41) (Kimura et al., 2011). Wieħed mill-iktar effetti ta ’sinjalar studjati ta’? OHB jipproċedi permezz ta ’GPR109A (magħruf ukoll bħala HCAR2), membru tas-subfamilja GPCR ta’ aċidu idrokarbossiliku espress f’tessuti ta ’xaħam (abjad u kannella) (Tunaru et al., 2003), u ċelloli immuni (Ahmed et al., 2009). ? OHB huwa l-uniku ligand endoġenu magħruf tar-riċettur GPR109A (EC50 ~ 770 μM) attivat minn d-? OHB, l-? OHB, u butirrat, iżda mhux AcAc (Taggart et al., 2005). Il-limitu ta 'konċentrazzjoni għolja għall-attivazzjoni ta' GPR109A jinkiseb permezz ta 'aderenza ma' dieta ketogenika, ġuħ, jew waqt ketoaċidożi, li twassal għal inibizzjoni ta 'lipoliżi tat-tessut xaħmi. L-effett anti-lipolitiku ta 'GPR109A jipproċedi permezz ta' inibizzjoni ta 'adenylyl cyclase u tnaqqis ta' cAMP, li jinibixxi trigliċeridi lipase sensittivi għall-ormoni (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Dan joħloq ċirku ta 'reazzjoni negattiva li fih il-ketożi tqiegħed brejk modulatorju fuq il-ketogenesi billi tnaqqas ir-rilaxx ta' aċidi grassi mhux esterifikati minn adipoċiti (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), effett li jista 'jkun ibbilanċjat minn is-sewqan simpatiku li jistimula l-lipoliżi. Niacin (vitamina B3, aċidu nikotiniku) huwa ligand qawwi (EC50 ~ 0.1 M) għal GRP109A, effettivament impjegat għal għexieren ta 'snin għal dislipidemji (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Filwaqt li niacin ittejjeb it-trasport bil-maqlub tal-kolesterol fil-makrofaġi u tnaqqas il-leżjonijiet aterosklerotiċi (Lukasova et al., 2011), l-effetti ta '? OHB fuq leżjonijiet aterosklerotiċi jibqgħu mhux magħrufa. Għalkemm ir-riċettur GPR109A jeżerċita rwoli protettivi, u jeżistu konnessjonijiet intriganti bejn l-użu tad-dieta ketoġenika fil-puplesija u mard newrodeġenerattiv (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), rwol protettiv ta '? OHB permezz ta' GPR109A ma ntweriex in vivo .

Fl-aħħarnett,? OHB jista 'jinfluwenza l-aptit u x-xaba'. Meta-analiżi ta 'studji li kejlu l-effetti ta' dieti ketoġeniċi u ta 'enerġija baxxa ħafna kkonkludew li l-parteċipanti li jikkunsmaw dawn id-dieti juru xaba' ogħla, meta mqabbla ma 'dieti ta' kontroll (Gibson et al., 2015). Madankollu, spjegazzjoni plawsibbli għal dan l-effett hija l-elementi metaboliċi jew ormonali addizzjonali li jistgħu jimmodulaw l-aptit. Pereżempju, ġrieden miżmuma fuq dieta ketogenika ta 'annimali gerriema esibew nefqa akbar fuq l-enerġija meta mqabbla ma' ġrieden mitmugħa mill-kontroll ta 'chow, minkejja teħid ta' kaloriji simili, u leptin li jiċċirkola jew ġeni ta 'peptidi li jirregolaw imġieba ta' tmigħ ma nbidlux (Kennedy et al., 2007). Fost mekkaniżmi proposti li jissuġġerixxu t-trażżin tal-aptit minn? OHB jinkludi kemm sinjalazzjoni kif ukoll ossidazzjoni (Laeger et al., 2010). Tħassir speċifiku tal-epatoċiti tal-ġene tar-ritmu ċirkadjan (Per2) u studji ta 'immunoprecipitazzjoni tal-kromatina wrew li PER2 jattiva direttament il-ġene Cpt1a, u indirettament jirregola Hmgcs2, li jwassal għal ketożi indebolita fil-ġrieden knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Dawn il-ġrieden esibew antiċipazzjoni tal-ikel indebolita, li ġiet parzjalment restawrata permezz ta 'amministrazzjoni sistematika ta'? OHB. Studji futuri se jkunu meħtieġa biex jikkonfermaw is-sistema nervuża ċentrali bħala mira diretta? OHB, u jekk l-ossidazzjoni tal-ketone hijiex meħtieġa għall-effetti osservati, jew jekk huwiex involut mekkaniżmu ieħor ta 'sinjalazzjoni. Investigaturi oħra invokaw il-possibbiltà ta 'ketoġenesi derivata mill-astrocyte lokali fi ħdan l-ipotalamu ventromedjali bħala regolatur tat-teħid tal-ikel, iżda dawn l-osservazzjonijiet preliminari wkoll se jibbenefikaw minn valutazzjonijiet ġenetiċi u bbażati fuq il-fluss (Le Foll et al., 2014). Ir-relazzjoni bejn il-ketożi u ċ-ċaħda tan-nutrijenti tibqa 'ta' interess minħabba li l-ġuħ u x-xaba 'huma elementi importanti f'tentattivi falluti ta' telf ta 'piż.

Integrazzjoni tal-Metaboliżmu tal-Korp tal-Ketonu, Modifika Wara t-Traduzzjoni, u l-Fiżjoloġija taċ-Ċelloli

Il-korpi tal-keton jikkontribwixxu għall-ġabriet kompartimentalizzati ta 'acetyl-CoA, sustanza intermedja ewlenija li turi rwoli prominenti fil-metaboliżmu ċellulari (Pietrocola et al., 2015). Rwol wieħed tal-aċetil-CoA huwa li jservi bħala sottostrat għall-aċetilazzjoni, modifika kovalenti tal-istonu kkatalizzata enżimatikament (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016. ). Numru kbir ta 'proteini mitokondrijali dinamikament aċetilati, li ħafna minnhom jistgħu jseħħu permezz ta' mekkaniżmi mhux enżimatiċi, irriżultaw ukoll minn studji ta 'proteomiċi tal-komputazzjoni (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013) ; Shimazu et al., 2010). Lysine deacetylases jużaw cofactor taż-żingu (eż., HDACs nukleoċitosoliċi) jew NAD + bħala ko-sottostrat (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). L-aċetilproteome jservi kemm bħala sensur kif ukoll effettur tal-ġabra ċellulari aċetil-CoA, bħala manipulazzjonijiet fiżjoloġiċi u ġenetiċi kull wieħed jirriżulta f'varjazzjonijiet globali mhux enżimatiċi ta 'l-aċetilazzjoni (Weinert et al., 2014). Billi l-metaboliti intraċellulari jservu bħala modulaturi ta ’l-aċetilazzjoni tar-residwu tal-lisina, huwa importanti li jiġi kkunsidrat ir-rwol tal-korpi tal-ketone, li l-abbundanza tagħhom hija dinamika ħafna.

? OHB huwa modifikatur epigenetic permezz ta 'mill-inqas żewġ mekkaniżmi. Livelli miżjuda ta '? OHB indotti minn sawm, restrizzjoni kalorika, amministrazzjoni diretta jew eżerċizzju fit-tul jipprovokaw inibizzjoni HDAC jew attivazzjoni ta' histone acetyltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) jew għal stress ossidattiv (Shimazu et al., 2013) . L-inibizzjoni OHB ta 'HDAC3 tista' tirregola l-fiżjoloġija metabolika tat-twelid (Rando et al., 2016). Indipendentement,? OHB innifsu jimmodifika direttament ir-residwi ta 'l-istone lisina (Xie et al., 2016). Sawm fit-tul, jew ketoaċidożi dijabetika kkaġunata minn steptozotocin żiedet l-istone? -Hydroxybutyrylation. Għalkemm in-numru ta 'siti ta' lysine? -Hydroxybutyrylation u acetylation kien komparabbli, stojkjometrikament histone? -Hydroxybutyrylation akbar minn acetylation ġie osservat. Ġeni distinti ġew affettwati minn histone lysine? -Hydroxybutyrylation, kontra aċetilazzjoni jew metilazzjoni, li jissuġġerixxu funzjonijiet ċellulari distinti. Mhux magħruf jekk? -Hydroxybutyrylation huwiex spontanju jew enżimatiku, iżda jespandi l-firxa ta 'mekkaniżmi permezz ta' korpi ketoni b'mod dinamiku jinfluwenzaw it-traskrizzjoni.

Avvenimenti essenzjali ta 'riprogrammar taċ-ċelloli matul ir-restrizzjoni kalorika u ċ-ċaħda tan-nutrijenti jistgħu jiġu medjati fid-deaċetilazzjoni mitokondrijali u d-desuccinilazzjoni dipendenti fuq SIRT3- u SIRT5, rispettivament, li jirregolaw il-proteini ketogeniċi u ketolitiċi f'livell ta' wara t-traduzzjoni fil-fwied u tessuti extra-epatiċi (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Anki jekk it-tqabbil stojkjometriku ta 'siti okkupati mhux neċessarjament jorbot direttament ma' bidliet fil-fluss metaboliku, l-aċetilazzjoni mitokondrijali hija dinamika u tista 'tkun immexxija minn konċentrazzjoni ta' aċetil-CoA jew pH mitokondrijali, aktar milli aċetiltransferasi enżimatiċi (Wagner u Payne, 2013). Li SIRT3 u SIRT5 jimmodulaw l-attivitajiet tal-enzimi li jimmetabolizzaw il-ġisem tal-ketone jipprovoka l-kwistjoni tar-rwol reċiproku tal-ketoni fl-iskultura tal-acetylproteome, succinylproteome, u miri ċellulari dinamiċi oħra. Tabilħaqq, billi l-varjazzjonijiet tal-ketogenesis jirriflettu l-konċentrazzjonijiet ta 'NAD +, il-produzzjoni u l-abbundanza tal-ketone jistgħu jirregolaw l-attività tas-sirtuin, u b'hekk jinfluwenzaw il-pixxini ta' acetyl-CoA / succinyl-CoA totali, l-acylproteome, u għalhekk il-fiżjoloġija mitokondrijali u taċ-ċelloli. ? -idrossibutirilazzjoni ta 'residwi ta' enżima lisina tista 'żżid saff ieħor mar-riprogrammar ċellulari. F'tessuti extra-epatiċi, l-ossidazzjoni tal-ġisem tal-ketone tista 'tistimula bidliet analogi fl-omeostasi taċ-ċellula. Filwaqt li l-kompartimentazzjoni tal-pixxini ta 'acetyl-CoA hija rregolata ħafna u tikkoordina spettru wiesa' ta 'bidliet ċellulari, l-abbiltà tal-korpi ketoniċi li jiffurmaw direttament kemm il-konċentrazzjonijiet mitokondrijali u ċitoplasmiċi ta' acetyl-CoA teħtieġ eluċidazzjoni (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen u Thompson, 2012). Minħabba li l-konċentrazzjonijiet ta 'acetyl-CoA huma rregolati sewwa, u acetyl-CoA hija membrana impermeabbli, huwa kruċjali li jiġu kkunsidrati l-mekkaniżmi tas-sewwieq li jikkoordinaw l-omeostasi ta' acetyl-CoA, inklużi r-rati ta 'produzzjoni u ossidazzjoni terminali fiċ-ċiklu TCA, konverżjoni f'korpi ketoni, mitokondrijali effluss permezz ta 'carnitine acetyltransferase (CrAT), jew esportazzjoni ta' acetyl-CoA lejn ċitosol wara konverżjoni għal ċitrat u rilaxx minn ATP citrate lyase (ACLY). Ir-rwoli ewlenin ta 'dawn l-aħħar mekkaniżmi fl-aċetilproteome u l-omeostasi taċ-ċellula jeħtieġu għarfien imqabbel tar-rwoli tal-ketogenesi u l-ossidazzjoni tal-ketone (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen u Thompson, 2012). Teknoloġiji konverġenti fil-metabolomika u l-aċilproteomika fl-issettjar ta 'mudelli manipulati ġenetikament se jkunu meħtieġa biex jispeċifikaw il-miri u r-riżultati.

Tweġibiet anti-u pro-infjammatorji lill-Korpi tal-Ketone

Il-korpi ketożi u ketoni jimmodulaw l-infjammazzjoni u l-funzjoni taċ-ċellula immuni, iżda ġew proposti mekkaniżmi varjati u anke diskrepanti. Privazzjoni fit-tul tan-nutrijenti tnaqqas l-infjammazzjoni (Youm et al., 2015), iżda l-ketożi kronika tad-dijabete tat-tip 1 hija stat pro-infjammatorju (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie u Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Rwoli ta 'sinjalar ibbażati fuq il-mekkaniżmu għal? OHB fl-infjammazzjoni jitfaċċaw minħabba li ħafna ċelloli tas-sistema immunitarja, inklużi makrofaġi jew monoċiti, jesprimu b'mod abbundanti GPR109A. Filwaqt li? OHB jeżerċita rispons predominantement anti-infjammatorju (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), konċentrazzjonijiet għoljin ta 'korpi ketoni, partikolarment AcAc, jistgħu iqanqal rispons pro-infjammatorju (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie u Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Ir-rwoli anti-infjammatorji tal-ligands GPR109A fl-aterosklerożi, l-obeżità, il-marda infjammatorja tal-musrana, il-marda newroloġika u l-kanċer ġew riveduti (Graff et al., 2016). L-espressjoni GPR109A hija miżjuda f'ċelloli RPE ta 'mudelli dijabetiċi, pazjenti dijabetiċi umani (Gambhir et al., 2012), u f'micoglia waqt in-newrodeġenerazzjoni (Fu et al., 2014). L-effetti anti-infjammatorji ta '? OHB huma msaħħa b'espressjoni żejda ta' GPR109A f'ċelloli RPE, u abrogati b'inibizzjoni farmakoloġika jew knockout ġenetiku ta 'GPR109A (Gambhir et al., 2012). OHB u aċidu nikotiniku eżoġenu (Taggart et al., 2005), it-tnejn jagħtu effetti anti-infjammatorji fit-TNF? jew infjammazzjoni kkawżata minn LPS billi tnaqqas il-livelli ta 'proteini pro-infjammatorji (iNOS, COX-2), jew ċitokini mnixxija (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), parzjalment permezz ta' inibizzjoni ta 'NF - Traslokazzjoni? B (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB inaqqas l-istress ER u l-inflammasome NLRP3, u jattiva r-rispons antiossidattiv għall-istress (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Madankollu, f'infjammazzjoni newrodeġenerattiva, il-protezzjoni medjata mill-OHB li tiddependi fuq GPR109A ma tinvolvix medjaturi infjammatorji bħal sinjalazzjoni tal-mogħdija MAPK (eż., ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), iżda tista 'teħtieġ PGD1 dipendenti fuq COX-2 produzzjoni (Rahman et al., 2014). Huwa intriganti li l-makrofaġi GPR109A huwa meħtieġ biex jeżerċita effett newroprotettiv f'mudell ta 'puplesija iskemika (Rahman et al., 2014), iżda l-abbiltà ta'? OHB li jinibixxi l-inflammasome NLRP3 f'makrofaġi derivati ​​mill-mudullun hija indipendenti minn GPR109A (Youm et al ., 2015). Għalkemm ħafna studji jorbtu l-OHB ma 'effetti anti-infjammatorji, l-OHB jista' jkun pro-infjammatorju u jżid il-markaturi tal-perossidazzjoni tal-lipidi fl-epatoċiti tal-għoġol (Shi et al., 2014). Effetti anti-kontra pro-infjammatorji ta '? OHB jistgħu għalhekk jiddependu fuq it-tip ta' ċellula, konċentrazzjoni ta '? OHB, tul ta' espożizzjoni, u l-preżenza jew assenza ta 'ko-modulaturi.

B'differenza minn? OHB, AcAc jista 'jattiva sinjalazzjoni pro-infjammatorja. AcAc elevat, speċjalment b'konċentrazzjoni għolja ta 'glukożju, jintensifika l-ħsara taċ-ċellula endoteljali permezz ta' mekkaniżmu NADPH ossidażi / dipendenti fuq l-istress ossidattiv (Kanikarla-Marie u Jain, 2015). Konċentrazzjonijiet għoljin ta 'AcAc fil-kurdun taż-żokra ta' ommijiet dijabetiċi kienu korrelatati ma 'rata ogħla ta' ossidazzjoni tal-proteina u konċentrazzjoni ta 'MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc Għoli f'pazjenti dijabetiċi kien korrelatat ma 'TNF? espressjoni (Jain et al., 2002), u AcAc, iżda mhux? OHB, indotta TNF ?, espressjoni MCP-1, akkumulazzjoni ROS, u livell mnaqqas ta ’cAMP f’ċelloli monocyte umani U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al ., 2012).

Il-fenomeni ta 'sinjalar dipendenti fuq il-ġisem tal-ketone huma ta' spiss attivati ​​biss b'konċentrazzjonijiet għoljin tal-ġisem tal-ketone (> 5 mM), u fil-każ ta 'bosta studji li jgħaqqdu l-ketoni ma' effetti pro jew anti-infjammatorji, permezz ta 'mekkaniżmi mhux ċari. Barra minn hekk, minħabba l-effetti kontradittorji ta '? OHB kontra AcAc fuq l-infjammazzjoni, u l-abbiltà tal-proporzjon AcAc /? OHB li jinfluwenza l-potenzjal redox mitokondrijali, l-aħjar esperimenti li jivvalutaw ir-rwoli ta' korpi ketoni fuq fenotipi ċellulari jqabblu l-effetti ta 'AcAc u? OHB fi proporzjonijiet li jvarjaw, u f’konċentrazzjonijiet kumulattivi li jvarjaw [eż., (Saito et al., 2016)]. Finalment, AcAc jista 'jinxtara kummerċjalment biss bħala melħ tal-litju jew bħala ester etiliku li jeħtieġ idroliżi bażi qabel l-użu. Il-katjoni tal-litju jinduċi b'mod indipendenti kaskati ta 'trasduzzjoni tas-sinjal (Manji et al., 1995), u l-anjon AcAc huwa labili. Fl-aħħarnett, studji li jużaw d / l-? OHB racemic jistgħu jiġu mħawwda, peress li d-? OHB stereoisomer biss jista 'jiġi ossidizzat għal AcAc, iżda d-? OHB u l-? OHB jistgħu kull sinjal permezz ta' GPR109A, jinibixxu l-inflammasome NLRP3, u jservu bħala substrati lipoġeniċi.

Korpi tal-Ketone, Stress ossidattiv, u Neuroprotezzjoni

Stress ossidattiv huwa tipikament definit bħala stat li fih ROS huma ppreżentati eċċessivament, minħabba produzzjoni eċċessiva u / jew eliminazzjoni indebolita. Ir-rwoli li jtaffu l-istress antiossidant u ossidattiv ta 'korpi ketoni ġew deskritti b'mod wiesa' kemm in vitro kif ukoll in vivo, partikolarment fil-kuntest tan-newroprotezzjoni. Billi l-biċċa l-kbira tan-newroni ma jiġġenerawx b’mod effettiv fosfati ta ’enerġija għolja minn aċidi grassi imma jossidaw il-korpi tal-ketone meta l-karboidrati huma nieqsa, l-effetti newroprotettivi tal-korpi tal-ketoni huma speċjalment importanti (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). F'mudelli ta 'stress ossidattiv, l-induzzjoni BDH1 u s-soppressjoni SCOT jissuġġerixxu li l-metaboliżmu tal-ġisem ketone jista' jiġi programmat mill-ġdid biex isostni diversi sinjalar taċ-ċelloli, potenzjal ta 'redox, jew rekwiżiti metaboliċi (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Korpi tal-ketoni jnaqqsu l-gradi ta 'ħsara ċellulari, korriment, mewt u apoptożi aktar baxxa fin-newroni u l-kardjomjoċiti (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Mekkaniżmi invokati huma varjati u mhux dejjem lineari relatati mal-konċentrazzjoni. Konċentrazzjonijiet millimolari baxxi ta '(d jew l) -? OHB jeqirdu ROS (hydroxyl anion), filwaqt li AcAc jeqred bosta speċi ta' ROS, iżda biss f'konċentrazzjonijiet li jaqbżu l-firxa fiżjoloġika (IC50 20 67 mM) (Haces et al., 2008) . Bil-maqlub, influwenza ta 'benefiċċju fuq il-potenzjal redox tal-katina tat-trasport tal-elettroni hija mekkaniżmu komunement marbut ma' d-? OHB. Filwaqt li t-tliet korpi ketoni (d / l-? OHB u AcAc) naqqsu l-mewt taċ-ċellula newronali u l-akkumulazzjoni ta ’ROS ikkawżata minn inibizzjoni kimika tal-glikolisi, d-? OHB u AcAc biss evitaw it-tnaqqis ta’ l-ATP newronali. Bil-maqlub, f'mudell in vivo ipogliċemiku, (d jew l) -? OHB, iżda mhux AcAc ma ħalliex il-perossidazzjoni tal-lipidi hippocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Studji in vivo ta 'ġrieden mitmugħa dieta ketogenika (87% kcal xaħam u 13% proteina) esibew varjazzjoni newroanatomika tal-kapaċità anti-ossidanti (Ziegler et al., 2003), fejn l-iktar bidliet profondi ġew osservati fl-ipokampus, b'żieda ta' glutathione peroxidase u totali kapaċitajiet antiossidanti.

Dieta ketogenika, esteri tal-ketone (ara wkoll Użu terapewtiku ta 'dieta ketogenika u korpi tal-ketone eżoġeni), jew? Amministrazzjoni ta' OHB teżerċita newroprotezzjoni f'mudelli ta 'puplesija iskemika (Rahman et al., 2014); Il-marda ta 'Parkinson (Tieu et al., 2003); sekwestru tat-tossiċità ta 'l-ossiġenu tas-sistema nervuża ċentrali (D'Agostino et al., 2013); spażmi epilettiċi (Yum et al., 2015); enċefalomijopatija mitokondrijali, aċidożi lattika u episodji simili għal puplesija (MELAS) (Frey et al., 2016) u l-marda ta 'Alzheimer (Cunnane u Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Bil-maqlub, rapport reċenti wera evidenza istopatoloġika ta 'progressjoni newrodeġenerattiva minn dieta ketogenika f'mudell ta' ġurdien transġeniku ta 'tiswija anormali tad-DNA mitokondrijali, minkejja żidiet fil-bijoġenesi mitokondrijali u firem antiossidanti (Lauritzen et al., 2016). Rapporti konfliġġenti oħra jissuġġerixxu li l-esponiment għal konċentrazzjonijiet għolja tal-ġisem ta 'ketone jqanqal stress ossidattiv. Dożi għoljin ta 'OHB jew AcAc induċew tnixxija ta' ossidu nitriku, perossidazzjoni tal-lipidi, espressjoni mnaqqsa ta 'SOD, glutathione peroxidase u catalase f'epatoċiti ta' l-għoġġiela, waqt li f'epatoċiti tal-firien l-induzzjoni tal-mogħdija MAPK kienet attribwita lil AcAc iżda mhux? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Meħuda flimkien, ħafna mir-rapporti jorbtu? OHB ma 'attenwazzjoni ta' stress ossidattiv, billi l-amministrazzjoni tiegħu tinibixxi l-produzzjoni ta 'ROS / superoxide, tipprevjeni l-perossidazzjoni tal-lipidi u l-ossidazzjoni tal-proteini, iżżid il-livelli ta' proteini anti-ossidanti, u ttejjeb ir-respirazzjoni mitokondrijali u l-produzzjoni ta 'ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie u Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Filwaqt li l-AcAc ġie kkorrelatat b’mod aktar dirett minn? OHB bl-induzzjoni ta ’stress ossidattiv, dawn l-effetti mhux dejjem jinqasmu faċilment minn risponsi pro-infjammatorji prospettivi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie u Jain, 2015; Kanikarla-Marie u Jain, 2016). Barra minn hekk, huwa kritiku li jiġi kkunsidrat li l-benefiċċju antiossidattiv apparenti mogħti minn dieti ketoġeniċi plejotropiċi jista 'ma jiġix trasdott mill-korpi ketoni nfushom, u n-newroprotezzjoni mogħtija minn korpi ketoni jistgħu ma jkunux kompletament attribwibbli għal stress ossidattiv. Pereżempju waqt iċ-ċaħda tal-glukożju, f'mudell ta 'ċaħda tal-glukożju fin-newroni kortikali,? OHB stimulat il-fluss awtofaġiku u evitat l-akkumulazzjoni awtofagosoma, li kienet assoċjata ma' mewt newronali mnaqqsa (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB jinduċi wkoll il-proteini antiossidanti kanoniċi FOXO3a, SOD, MnSOD, u katalase, prospettivament permezz tal-inibizzjoni tal-HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Mard tal-Fwied Xaħmi Mhux Alkoħoliku (NAFLD) u l-Metaboliżmu tal-Korp tal-Ketone

NAFLD assoċjat ma 'l-obeżità u steatohepatitis mhux alkoħolika (NASH) huma l-iktar kawżi komuni ta' mard tal-fwied fil-pajjiżi tal-Punent (Rinella u Sanyal, 2016), u insuffiċjenza tal-fwied ikkaġunata minn NASH hija waħda mill-aktar raġunijiet komuni għat-trapjant tal-fwied. Filwaqt li l-ħażna żejda ta 'triaċilgliċeroli f'epatoċiti> 5% tal-piż tal-fwied (NAFL) waħedha ma tikkawżax funzjoni deġenerattiva tal-fwied, il-progress lejn NAFLD fil-bnedmin jikkorrelata ma' reżistenza sistemika għall-insulina u riskju akbar ta 'dijabete tat-tip 2, u jista' jikkontribwixxi għall-patoġenesi ta ' mard kardjovaskulari u mard kroniku tal-kliewi (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher u Byrne, 2013). Il-mekkaniżmi patoġeniċi ta ’NAFLD u NASH huma mifhuma b’mod mhux komplut iżda jinkludu anormalitajiet tal-metaboliżmu tal-epatoċiti, awtofagi tal-epatoċiti u stress tar-retikulu endoplażmiku, funzjoni taċ-ċellula immuni tal-fwied, infjammazzjoni tat-tessut xaħmi, u medjaturi infjammatorji sistemiċi (Fabbrini et al., 2009; Masuoka u Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Perturbazzjonijiet tal-metaboliżmu tal-karboidrati, lipidi u aċidi amminiċi jseħħu u jikkontribwixxu għall-obeżità, id-dijabete u n-NAFLD fil-bnedmin u f'organiżmi mudell [rivedut fi (Farese et al., 2012; Lin u Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel u Shulman, 2012; Sun and Lazar, 2013)]. Filwaqt li anormalitajiet tal-epatoċiti fil-metaboliżmu tal-lipidi ċitoplażmiċi huma komunement osservati fin-NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), ir-rwol tal-metaboliżmu mitokondrijali, li jirregola r-rimi ossidattiv tax-xaħmijiet huwa inqas ċar fil-patoġenesi tan-NAFLD. Anormalitajiet tal-metaboliżmu mitokondrijali jseħħu u jikkontribwixxu għall-patoġenesi ta 'NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Hemm ġenerali (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) iżda mhux uniformi ( Koliaki u Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) kunsens li, qabel l-iżvilupp ta ’NASH bona fide, l-ossidazzjoni mitokondrijali epatika, u b’mod partikolari l-ossidazzjoni tax-xaħam, tiżdied fl-obeżità, reżistenza sistemika għall-insulina. , u NAFLD. Huwa probabbli li hekk kif NAFLD timxi 'l quddiem, toħroġ eteroġenità tal-kapaċità ossidattiva, anke fost mitokondriji individwali, u fl-aħħar mill-aħħar il-funzjoni ossidattiva ssir indebolita (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al ., 2012).

Il-ketoġenesi spiss tintuża bħala prokura għall-ossidazzjoni tax-xaħam tal-fwied. Indebolimenti tal-ketogenesis joħorġu hekk kif in-NAFLD timxi 'l quddiem f'mudelli ta' annimali, u x'aktarx fil-bnedmin. Permezz ta 'mekkaniżmi definiti b'mod mhux komplet, iperinsulinemija trażżan il-ketogenesi, possibilment tikkontribwixxi għal ipoketonemija meta mqabbla ma' kontrolli dgħif (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Minkejja dan, l-abbiltà tal-konċentrazzjonijiet tal-ġisem tal-ketone li jiċċirkolaw biex ibassru n-NAFLD hija kontroversjali (Mnistist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Metodi spettroskopiċi ta 'reżonanza manjetika kwantitattiva b'saħħitha f'mudelli ta' annimali żvelaw rata ta 'tibdil ta' ketoni miżjuda b'reżistenza moderata għall-insulina, iżda naqsu r-rati kienu evidenti b'reżistenza aktar severa għall-insulina (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Fil-bnedmin obeżi b'fwied xaħmi, ir-rata ketogenika hija normali (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), u għalhekk, ir-rati ta 'ketogenesis huma mnaqqsa relattivament għat-tagħbija miżjuda ta' aċidu xaħmi fl-epatoċiti. Konsegwentement, acetyl-CoA derivat minn? -Ossidazzjoni jista 'jkun dirett lejn ossidazzjoni terminali fiċ-ċiklu TCA, u jżid l-ossidazzjoni terminali, glukoneoġenesi mmexxija mill-phosphoenolpyruvate permezz ta' anaplerosis / cataplerosis, u stress ossidattiv. Acetyl-CoA possibilment jgħaddi wkoll mill-mitokondrija bħala ċitrat, sottostrat prekursur għal-lipoġenesi (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Filwaqt li l-ketoġenesi ssir inqas reattiva għall-insulina jew is-sawm b'obesità fit-tul (Satapati et al., 2012), il-mekkaniżmi sottostanti u l-konsegwenzi downstream ta 'dan jibqgħu mifhuma b'mod mhux komplet. Evidenza reċenti tindika li mTORC1 trażżan il-ketogenesi b'mod li jista 'jkun' l isfel mis-sinjalar ta 'l-insulina (Kucejova et al., 2016), li hija konformi ma' l-osservazzjonijiet li mTORC1 jinibixxi l-induzzjoni Hmgcs2 medjata minn PPAR? (Sengupta et al., 2010) ( ara wkoll ir-Regolament ta 'HMGCS2 u SCOT / OXCT1).

Osservazzjonijiet preliminari mill-grupp tagħna jissuġġerixxu konsegwenzi epatiċi avversi ta 'insuffiċjenza ketogenika (Cotter et al., 2014). Biex tittestja l-ipoteżi li l-indeboliment tal-ketoġenesi, anke fi stati mimlijin bil-karboidrati u għalhekk stati mhux ketogeniċi, jikkontribwixxi għal metaboliżmu anormali tal-glukożju u jipprovoka steatoepatite, ġġenerajna mudell tal-ġurdien ta 'insuffiċjenza ketogenika mmarkata bl-amministrazzjoni ta' oligonukleotidi antisens (ASO) immirati lejn Hmgcs2. It-telf ta 'HMGCS2 fil-ġrieden adulti li jieklu chow b'livell baxx ta' xaħam ikkawżaw ipergliċemija ħafifa u żieda sostanzjali fil-produzzjoni ta 'mijiet ta' metaboliti tal-fwied, li s-suġġeriment tagħhom issuġġerixxa bil-qawwa l-attivazzjoni tal-lipogenesi. It-tmigħ ta 'dieta b'ħafna xaħam tal-ġrieden b'ketogenesi insuffiċjenti rriżulta f'korriment estensiv tal-epatoċiti u infjammazzjoni. Dawn is-sejbiet jappoġġjaw l-ipoteżijiet ċentrali li (i) ketogenesis mhix passaġġ ta 'overflow passiv iżda pjuttost nodu dinamiku f'omeostasi fiżjoloġika epatika u integrata, u (ii) żieda ketogenika prudenti biex ittaffi l-NAFLD / NASH u metaboliżmu tal-glukożju epatiku diżordinat huwa denju ta' esplorazzjoni .

Kif tista 'ketogenesis indebolita tikkontribwixxi għal korriment tal-fwied u omeostasi tal-glukosju mibdula? L-ewwel konsiderazzjoni hija jekk il-ħati huwiex defiċjenza ta 'fluss ketogeniku, jew ketoni nfushom. Rapport reċenti jissuġġerixxi li l-korpi tal-ketone jistgħu jtaffu l-ħsara epatika kkawżata mill-istress ossidattiv b'reazzjoni għal aċidi grassi polinsaturati n-3 (Pawlak et al., 2015). Ifakkar li minħabba n-nuqqas ta 'espressjoni SCOT fl-epatoċiti, il-korpi ketoniċi mhumiex ossidizzati, iżda jistgħu jikkontribwixxu għal lipoġenesi, u jservu varjetà ta' rwoli ta 'sinjalazzjoni indipendenti mill-ossidazzjoni tagħhom (ara wkoll id-destin metaboliku mhux ossidattiv ta' korpi ketoni u? OHB bħala medjatur tas-sinjalar). Huwa possibbli wkoll li korpi ketoni derivati ​​mill-epatoċiti jistgħu jservu bħala sinjal u / jew metabolit għal tipi ta 'ċelloli ġirien fi ħdan l-acinus epatiku, inklużi ċelloli stellati u makrofaġi taċ-ċelloli Kupffer. Filwaqt li l-letteratura limitata disponibbli tissuġġerixxi li l-makrofaġi mhumiex kapaċi jossidaw korpi ketoniċi, dan ġie mkejjel biss bl-użu ta ’metodoloġiji klassiċi, u biss f’makrofaġi peritoneali (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), li jindika li il-valutazzjoni hija xierqa minħabba espressjoni abbundanti ta 'SCOT f'makrofaġi derivati ​​mill-mudullun (Youm et al., 2015).

Il-fluss ketogeniku tal-epatoċiti jista 'jkun ukoll ċitoprotettiv. Filwaqt li mekkaniżmi salutari jistgħu ma jiddependux fuq ketogenesis per se, dieti ketoġeniċi b'karboidrati baxxi ġew assoċjati ma 'titjib ta' NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar u Crawford, 2012) . L-osservazzjonijiet tagħna jindikaw li l-ketoġenesi tal-epatoċiti tista 'tirreaġixxi u tirregola l-fluss taċ-ċiklu TCA, il-fluss anaplerotiku, il-glukoneoġenesi derivata mill-fosfoenolpiruvat (Cotter et al., 2014), u saħansitra l-fatturat tal-glikogen. Indeboliment ketogeniku jidderieġi l-acetyl-CoA biex iżid il-fluss TCA, li fil-fwied ġie marbut ma 'żieda fil-ħsara medjata minn ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); iġiegħel id-devjazzjoni tal-karbonju fi speċi ta 'lipidi sintetizzati de novo li jistgħu jkunu ċitotossiċi; u jipprevjeni l-ossidazzjoni mill-ġdid ta 'NADH għal NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Meħudin flimkien, esperimenti futuri huma meħtieġa biex jindirizzaw mekkaniżmi li permezz tagħhom insuffiċjenza ketogenika relattiva tista 'ssir inadattiva, tikkontribwixxi għal ipergliċemija, tipprovoka steatohepatitis, u jekk dawn il-mekkaniżmi humiex operanti fin-NAFLD / NASH uman. Hekk kif l-evidenza epidemjoloġika tissuġġerixxi indeboliment tal-ketoġenesi waqt il-progressjoni tal-isteatoepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Mnnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapiji li jżidu l-ketogenesi tal-fwied jistgħu jkunu ta 'saħħa (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Korpi tal-ketonu u insuffiċjenza tal-qalb (HF)

B'rata metabolika li taqbeż l-400 kcal / kg / jum, u fatturat ta '6 kg ATP / jum, il-qalb hija l-organu bl-ogħla nefqa ta' enerġija u domanda ossidattiva (Ashrafian et al., 35; Wang et al., 2007b). Il-maġġoranza l-kbira tad-dħul mill-enerġija tal-mijokardju jirrisjedi fil-mitokondrija, u 2010% ta 'din il-provvista toriġina mill-FAO. Il-qalb hija omnivora u flessibbli f'kundizzjonijiet normali, iżda l-qalb li tibdel mill-ġdid patoloġikament (eż., Minħabba pressjoni għolja jew infart mijokardijaku) u l-qalb dijabetika kull waħda ssir metabolikament inflessibbli (Balasse u Fery, 70; BING, 1989; Fukao et al., 1954 ; Lopaschuk et al., 2004; Taegtmeyer et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Young et al., 2002). Tabilħaqq, anormalitajiet ġenetikament ipprogrammati tal-metaboliżmu tal-fjuwil kardijaku f'mudelli tal-ġurdien jipprovokaw kardjomijopatija (Carley et al., 2002; Neubauer, 2014). Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi l-qlub normali jossidaw il-korpi tal-ketone proporzjonalment mal-kunsinna tagħhom, għad-detriment tal-aċidu xaħmi u l-ossidazzjoni tal-glukożju, u l-mijokardju huwa l-ogħla konsumatur tal-ġisem tal-ketone għal kull unità tal-massa (BING, 2007; Crawford et al., 1954; GARLAND et al ., 2009; Hasselbaink et al., 1962; Jeffrey et al., 2003; Pelletier et al., 1995; Tardif et al., 2007; Yan et al., 2001). Meta mqabbla ma 'l-ossidazzjoni ta' l-aċidu xaħmi, il-korpi tal-ketoni huma aktar effiċjenti enerġetikament, u jipproduċu aktar enerġija disponibbli għas-sinteżi ATP għal kull molekula ta 'ossiġenu investit (proporzjon P / O) (Kashiwaya et al., 2009; Sato et al., 2010; Veech, 1995) . L-ossidazzjoni tal-ġisem Ketone tagħti wkoll enerġija potenzjalment ogħla mill-FAO, u żżomm ubiquinone ossidizzat, li jgħolli l-firxa tar-redox fil-katina tat-trasport tal-elettroni u jagħmel aktar enerġija disponibbli biex tissintetizza l-ATP (Sato et al., 2004; Veech, 1995). L-ossidazzjoni tal-korpi tal-ketone tista 'wkoll tnaqqas il-produzzjoni tar-ROS, u b'hekk l-istress ossidattiv (Veech, 2004).

Studji ta 'intervent preliminari u ta' osservazzjoni jindikaw rwol potenzjali ta 'salut ta' korpi ta 'ketone fil-qalb. Fil-kuntest sperimentali ta ’korriment ta’ iskemija / riperfużjoni, il-korpi tal-ketone taw effetti kardjoprotettivi potenzjali (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), possibilment minħabba ż-żieda fl-abbundanza mitokondrijali fil-qalb jew ir-regolazzjoni mill-ġdid tal-fosforilazzjoni ossidattiva kruċjali. medjaturi (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Studji riċenti jindikaw li l-utilizzazzjoni tal-ġisem tal-ketone tiżdied fil-qalb li qed tfalli tal-ġrieden (Aubert et al., 2016) u fil-bnedmin (Bedi et al., 2016), billi tappoġġja osservazzjonijiet minn qabel fil-bnedmin (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph u Schinz, 1973; Tildon u Cornblath, 1972). Il-konċentrazzjonijiet tal-ġisem ta 'ketone fiċ-ċirkolazzjoni jiżdiedu f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb, fi proporzjon dirett għal pressjoni ta' mili, osservazzjonijiet li l-mekkaniżmu u s-sinifikat tagħhom jibqgħu mhux magħrufa (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), iżda ġrieden b’defiċjenza selettiva ta ’SCOT fil-kardjomijoċiti juru remodeling patoloġiku ventrikulari aċċellerat u firem ta’ ROS bi tweġiba għal korriment ta ’pressjoni eċċessiva ta’ pressjoni kkaġunata b’mod kirurġiku (Schugar et al., 2014).

Osservazzjonijiet intriganti riċenti fit-terapija bid-dijabete urew rabta potenzjali bejn il-metaboliżmu ta 'ketone mijokardijaku u r-rimudellar ventrikulari patoloġiku (Fig. 5). Inibizzjoni tal-kliewi prossimali tubulari sodju / glukożju ko-trasportatur 2 (SGLT2i) iżżid il-konċentrazzjonijiet tal-ġisem tal-keton fiċ-ċirkolazzjoni fil-bnedmin (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) u l-ġrieden (Suzuki et al., 2014) permezz ta 'żieda ketogenesis tal-fwied (Ferrannini et al, 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz u Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). B'mod impressjonanti, mill-inqas wieħed minn dawn l-aġenti naqqas l-isptar tal-HF (eż., Kif żvelat mill-prova EMPA-REG OUTCOME), u mortalità kardjovaskulari mtejba (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a. ; Zinman et al., 2015). Filwaqt li l-mekkaniżmi tas-sewqan wara riżultati ta 'HF ta' benefiċċju għal SGLT2i marbuta jibqgħu diskussi attivament, il-benefiċċju tas-sopravivenza x'aktarx multifattorjali, prospettivament jinkludi ketosi imma wkoll effetti salutarji fuq il-piż, il-pressjoni tad-demm, il-livelli tal-glukożju u ta 'l-aċidu uriku, ebusija arterjali, is-sistema nervuża simpatetika, osmotic dijureżi / volum imnaqqas tal-plażma, u ematokrit miżjud (Raz u Cahn, 2016; Vallon u Thomson, 2016). Meqjusa flimkien, il-kunċett li ż-żieda tal-ketonemija terapewtikament jew f'pazjenti bl-HF, jew f'dawk f'riskju għoli li jiżviluppaw l-HF, tibqa 'kontroversjali iżda tinsab taħt investigazzjoni attiva fi studji pre-kliniċi u kliniċi (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk u Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Korpi tal-Ketone fil-Bijoloġija tal-Kanċer

Konnessjonijiet bejn il-korpi tal-ketone u l-kanċer qed jitfaċċaw malajr, iżda studji kemm fuq il-mudelli tal-annimali kif ukoll fil-bnedmin taw konklużjonijiet differenti. Minħabba li l-metaboliżmu tal-ketone huwa dinamiku u l-istat nutrittiv jirrispondi, huwa jħajjar isegwi konnessjonijiet bijoloġiċi mal-kanċer minħabba l-potenzjal għal terapiji nutrizzjonali ggwidati mill-preċiżjoni. Iċ-ċelloli tal-kanċer jgħaddu minn programmazzjoni mill-ġdid metabolika sabiex jinżammu l-proliferazzjoni u t-tkabbir mgħaġġel taċ-ċelluli (DeNicola u Cantley, 2015; Pavlova u Thompson, 2016). L-effett klassiku Warburg fil-metaboliżmu taċ-ċelloli tal-kanċer jirriżulta mir-rwol dominanti tal-glikoliżi u l-fermentazzjoni tal-aċidu lattiku biex titrasferixxi l-enerġija u tikkumpensa għal dipendenza aktar baxxa fuq fosforilazzjoni ossidattiva u respirazzjoni mitokondrijali limitata (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Il-karbonju tal-glukożju huwa primarjament dirett permezz tal-glikoliżi, il-mogħdija tal-pentożju fosfat, u l-lipoġenesi, li flimkien jipprovdu intermedji meħtieġa għall-espansjoni tal-bijomassa tat-tumur (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). L-adattament taċ-ċelloli tal-kanċer għad-deprivazzjoni tal-glukożju iseħħ permezz tal-kapaċità li jiġu sfruttati sorsi ta 'fjuwil alternattiv, inklużi l-aċetat, il-glutamina, u l-aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Pereżempju, aċċess ristrett għal pyruvate juri l-abbiltà taċ-ċelloli tal-kanċer li jikkonvertu l-glutamina f'etetyl-CoA permezz tal-karbossilazzjoni, billi jżommu kemm il-ħtiġijiet enerġetiċi kif ukoll dawk anaboliċi (Yang et al., 2014). Adattament interessanti taċ-ċelloli tal-kanċer huwa l-użu ta 'aċetat bħala karburant (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright and Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). L-aċetat huwa wkoll sottostrat għal lipoġenesi, li huwa kritiku għall-proliferazzjoni taċ-ċellula tat-tumur, u l-qligħ ta 'dan il-kondjuwit lipoġeniku huwa assoċjat ma' sopravivenza iqsar tal-pazjent u piż akbar tat-tumur (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al.) ., 2015).

Ċelloli mhux tal-kanċer faċilment ibiddlu s-sors ta 'enerġija tagħhom mill-glukożju għal korpi ketoni matul iċ-ċaħda tal-glukożju. Din il-plastiċità tista 'tkun aktar varjabbli fost it-tipi ta' ċelloli tal-kanċer, iżda tumuri tal-moħħ impjantati in vivo ossidizzati [2,4-13C2] -? OHB fi grad simili bħat-tessut tal-moħħ tal-madwar (De Feyter et al., 2016). "L-effett Warburg Reverse" jew "żewġ mudelli tal-metaboliżmu tat-tumur tal-kompartiment" jimmotizzaw li ċ-ċelloli tal-kanċer jinduċu produzzjoni ta 'OHB f'fibroblasti adjaċenti, li jfornu l-ħtiġijiet ta' enerġija taċ-ċellula tat-tumur (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . Fil-fwied, bidla fl-epatoċiti mill-ketogenesi għall-ossidazzjoni tal-ketone fiċ-ċelloli tal-karċinoma epatoċellulari (epatoma) hija konsistenti ma 'l-attivazzjoni ta' l-attivitajiet BDH1 u SCOT osservati f'żewġ linji ta 'ċelloli ta' l-epatoma (Zhang et al., 1989). Tabilħaqq, iċ-ċelloli tal-epatoma jesprimu OXCT1 u BDH1 u jossidizzaw il-ketoni, iżda biss meta s-serum imut bil-ġuħ (Huang et al., 2016). Alternattivament, ġiet proposta wkoll il-ketoġenesi taċ-ċelluli tat-tumur. Ċaqliq dinamiku fl-espressjoni tal-ġene ketogeniku huwa esebit waqt it-trasformazzjoni kanċeruża ta 'epitelju koloniku, tip ta' ċellula li normalment tesprimi HMGCS2, u rapport reċenti ssuġġerixxa li HMGCS2 jista 'jkun markatur pronjostiku ta' pronjosi ħażina f'karċinomi taċ-ċelluli kolorektali u skwamużi (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Jekk din l-assoċjazzjoni teħtieġx jew tinvolvix ketogenesis, jew funzjoni ta 'Moonlighting ta' HMGCS2, għad irid jiġi ddeterminat. Bil-maqlub, apparenti? Produzzjoni ta 'OHB minn ċelloli ta' melanoma u glioblastoma, stimulata mill-PPAR? agonist fenofibrate, kien assoċjat ma 'arrest tat-tkabbir (Grabacka et al., 2016). Huma meħtieġa aktar studji biex jikkaratterizzaw ir-rwoli ta 'espressjoni HMGCS2 / SCOT, ketogenesis, u ossidazzjoni ketone fiċ-ċelloli tal-kanċer.

Lil hinn mill-isfera tal-metaboliżmu tal-fjuwil, il-ketoni riċentement ġew implikati fil-bijoloġija taċ-ċelloli tal-kanċer permezz ta 'mekkaniżmu ta' sinjalazzjoni. Analiżi tal-melanoma BRAF-V600E + indikat induzzjoni dipendenti fuq OCT1 ta 'HMGCL b'mod onkoġeniku dipendenti fuq BRAF (Kang et al., 2015). Iż-żieda HMGCL kienet korrelatata ma 'konċentrazzjoni ta' AcAc ċellulari ogħla, li min-naħa tagħha tejbet l-interazzjoni BRAFV600E-MEK1, u amplifikat is-sinjalar MEK-ERK f'ċirku feed-forward li jmexxi l-proliferazzjoni u t-tkabbir taċ-ċelloli tat-tumur. Dawn l-osservazzjonijiet iqajmu l-mistoqsija intriganti ta 'ketogenesi prospettiva extra-epatika li mbagħad issostni mekkaniżmu ta' sinjalazzjoni (ara wkoll? OHB bħala medjatur ta 'sinjalazzjoni u Kontroversji f'ketogenesis extrahepatic). Huwa wkoll importanti li jiġu kkunsidrati effetti indipendenti ta 'AcAc, d-? OHB, u l-? OHB fuq il-metaboliżmu tal-kanċer, u meta tikkunsidra HMGCL, il-kataboliżmu tal-lewċina jista' wkoll jiġi mxekkel.

L-effetti ta 'dieti ketoġeniċi (ara wkoll Użu terapewtiku ta' dieta ketoġenika u korpi ta 'ketone eżoġeni) f'mudelli ta' annimali tal-kanċer huma varjati (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Filwaqt li l-assoċjazzjonijiet epidemjoloġiċi fost l-obeżità, il-kanċer u d-dieti ketogeniċi huma diskussi (Liskiewicz et al., 2016; Wright u Simone, 2016), meta-analiżi bl-użu ta 'dieti ketogeniċi f'mudelli ta' annimali u fi studji umani ssuġġeriet impatt salutari fuq is-sopravivenza, bi benefiċċji prospettivament marbuta mal-kobor tal-ketożi, il-ħin tal-bidu tad-dieta, u l-post tat-tumur (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Trattament ta ’ċelloli tal-kanċer tal-frixa b’korpi ketoni (d-? OHB jew AcAc) inibixxew it-tkabbir, il-proliferazzjoni u l-glikoliżi, u dieta ketogenika (81% kcal xaħam, 18% proteina, 1% karboidrat) naqqset il-piż tat-tumur in vivo, gliċemija, u żieda fil-piż tal-muskoli u tal-ġisem f'annimali b'kanċer impjantat (Shukla et al., 2014). Riżultati simili ġew osservati bl-użu ta 'mudell ta' ċellula metastatika ta 'glioblastoma fi ġrieden li rċevew supplimentazzjoni ta' ketone fid-dieta (Poff et al., 2014). Bil-maqlub, dieta ketogenika (91% kcal xaħam, 9% proteina) żiedet il-konċentrazzjoni ċirkolanti ta 'OHB u mnaqqsa gliċemija imma ma kellha l-ebda impatt fuq la l-volum tat-tumur u lanqas it-tul tas-sopravivenza fil-firien li jġorru glioma (De Feyter et al., 2016). Ġie propost indiċi tal-glukożju keton bħala indikatur kliniku li jtejjeb l-immaniġġjar metaboliku tat-terapija ketogenika kkawżata mid-dieta tal-kanċer tal-moħħ fil-bnedmin u l-ġrieden (Meidenbauer et al., 2015). Meħudin flimkien, ir-rwoli tal-metaboliżmu tal-ġisem tal-ketone u l-korpi tal-ketone fil-bijoloġija tal-kanċer huma tantalizzanti minħabba li kull wieħed joħloq għażliet terapewtiċi trattabbli, iżda l-aspetti fundamentali għad iridu jiġu ċċarati, b'influwenzi ċari li joħorġu minn matriċi ta 'varjabbli, inklużi (i) differenzi bejn ketone eżoġenu korpi kontra dieta ketogenika, (ii) tip ta 'ċellula tal-kanċer, polimorfiżmi ġenomiċi, grad, u stadju; u (iii) il-ħin u t-tul ta 'l-espożizzjoni għall-istat ketotiku.

Il-ketoġenesi huwa maħluq minn korpi tal-ketone permezz tat-tqassim tal-aċidi grassi u l-aċidi amino ketoġeniċi. Dan il-proċess bijokimiku jipprovdi enerġija lil organi varji, speċifikament lill-moħħ, taħt ċirkostanzi ta 'sawm bħala rispons għal nuqqas ta' disponibilità tal-glukożju fid-demm. Il-korpi tal-ketone huma prinċipalment prodotti fil-mitokondrija taċ-ċelloli tal-fwied. Filwaqt li ċelloli oħra huma kapaċi jwettqu l-ketoġenesi, mhumiex effettivi biex jagħmlu hekk bħaċ-ċelloli tal-fwied. Minħabba li ketogenesis iseħħ fil-mitokondrija, il-proċessi tiegħu huma regolati b'mod indipendenti. Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Applikazzjoni terapewtika tad-Dieta Ketoġenika u tal-Korpi tal-Ketone Eżoġenu

L-applikazzjonijiet ta 'dieti ketoġeniċi u korpi ketoniċi bħala għodod terapewtiċi nħolqu wkoll f'kuntesti mhux kanċerużi inklużi l-obeżità u NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar u Crawford, 2012); insuffiċjenza tal-qalb (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); marda newroloġika u newrodeġenerattiva (Martin et al., 2016; McNally u Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang u Cheng, 2010; Yao et al., 2011); żbalji fil-ġuf tal-metaboliżmu (Scholl-Bärgi et al, 2015); u l-prestazzjoni tal-eżerċizzju (Cox et al., 2016). L-effikaċja ta 'dieti ketogeniċi ġiet apprezzata b'mod speċjali fit-terapija ta' aċċessjoni epilettika, partikolarment f'pazjenti reżistenti għall-mediċina. Ħafna studji evalwaw dieti ketogeniċi f'pazjenti pedjatriċi, u jiżvelaw sa tnaqqis ta '~ 50% fil-frekwenza ta' aċċessjonijiet wara 3 xhur, b'effikaċja mtejba f'sindromi magħżula (Wu et al., 2016b). L-esperjenza hija aktar limitata fl-epilessija tal-adulti, iżda tnaqqis simili huwa evidenti, b'reazzjoni aħjar f'pazjenti sintomatiċi ġeneralizzati tal-epilessija (Nei et al., 2014). Mekkaniżmi anti-konvulsivi sottostanti jibqgħu mhux ċari, għalkemm ipoteżi postulati jinkludu użu mnaqqas tal-glukożju / glikolisi, trasport ipprogrammat ta ’glutamate, impatt indirett fuq kanal tal-potassju sensittiv għall-ATP jew riċettur adenosine A1, alterazzjoni tal-espressjoni tal-isoforma tal-kanal tas-sodju, jew effetti fuq ormoni li jiċċirkolaw inkluż leptin ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). Għadu mhux ċar jekk l-effett anti-konvulsiv huwiex attribwit primarjament għal korpi ketoni, jew minħabba l-konsegwenzi metaboliċi kaskata ta 'dieti b'karboidrati baxxi. Minkejja dan, l-esteri tal-ketone (ara hawn taħt) jidhru li jgħollu l-limitu tal-qbid f'mudelli tal-annimali ta 'aċċessjonijiet provokati (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Dieti stil ta 'Atkins u ketogenic, b'karboidrati baxxi ħafna drabi jitqiesu bħala spjaċevoli, u jistgħu jikkawżaw stitikezza, iperuriċemija, ipokalċimja, ipomagnesimja, iwasslu għal nefrolitjasi, ketoaċidosi, jikkawżaw ipergliċemija, u jgħollu l-kolesterol ċirkolanti u konċentrazzjonijiet ta' aċidu xaħmi ħieles (BisschopX, al.,. ; Kossoff u Hartman, 2001; Kwiterovich et al., 2012; Suzuki et al., 2003). Għal dawn ir-raġunijiet, l-aderenza fit-tul toħloq sfidi. Studji fuq annimali gerriema ġeneralment jużaw distribuzzjoni makronutrijenti distintiva (2002% kcal xaħam, 94% kcal karboidrat, 1% proteina kcal, Bio-Serv F5), li tipprovoka ketożi robusta. Madankollu, iż-żieda tal-kontenut ta 'proteina, anke għal 3666% kcal tnaqqas sostanzjalment il-ketożi, u r-restrizzjoni ta' 10% kcal ta 'proteini tagħti effetti metaboliċi u fiżjoloġiċi li jħawdu. Din il-formulazzjoni tad-dieta hija wkoll imnaqqsa fil-kolin, varjabbli oħra li tinfluwenza s-suxxettibilità għal korriment tal-fwied, u anke ketogenesis (Garbow et al., 5; Jornayvaz et al., 2011; Kennedy et al., 2010; Pissios et al., 2007; Schugar; et al., 2013). L-effetti tal-konsum fit-tul ta ’dieti ketoġeniċi fil-ġrieden jibqgħu definiti għal kollox, imma studji riċenti fil-ġrieden urew sopravivenza normali u n-nuqqas ta’ markaturi ta ’korriment tal-fwied fil-ġrieden fuq dieti ketoġeniċi matul il-ħajja tagħhom, għalkemm il-metaboliżmu ta’ amino acids, in-nefqa ta ’l-enerġija, u s-sinjalar ta’ l-insulina kienu riprogrammati sew (Douris et al., 2013).

Mekkaniżmi li jżidu l-ketożi permezz ta 'mekkaniżmi alternattivi għal dieti ketoġeniċi jinkludu l-użu ta' prekursuri tal-ġisem tal-ketone li jittieħdu. L-amministrazzjoni ta 'korpi ta' ketone eżoġenu tista 'toħloq stat fiżjoloġiku uniku li ma nstabx fil-fiżjoloġija normali, minħabba li l-konċentrazzjonijiet ta' glukożju u insulina fiċ-ċirkolazzjoni huma relattivament normali, filwaqt li ċ-ċelloli jistgħu jesperjenzaw it-teħid u l-utilizzazzjoni tal-glukosju. Il-korpi tal-ketoni nfushom għandhom half-lives qosra, u l-inġestjoni jew l-infużjoni tal-melħ tas-sodju? OHB biex tinkiseb ketożi terapewtika tipprovoka tagħbija mhux sod tas-sodju. R / S-1,3-butanediol huwa dialcohol mhux tossiku li huwa faċilment ossidizzat fil-fwied biex jagħti d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). F'kuntesti sperimentali distinti, din id-doża ngħatat kuljum lil ġrieden jew firien sa seba 'ġimgħat, u b'hekk ingħatat konċentrazzjonijiet ta'? OHB li jiċċirkolaw sa 5 mM fi żmien 2 siegħat mill-amministrazzjoni, li hija stabbli għal mill-inqas 3h addizzjonali (D ') Agostino et al., 2013). Soppressjoni parzjali tal-konsum tal-ikel ġiet osservata f'annimali gerriema mogħtija R / S-1,3-butanediol (Carpenter and Grossman, 1983). Barra minn hekk, tliet esteri tal-ketone kimikament distinti (KEs), (i) monoester ta 'R-1,3-butanediol u d-? OHB (R-3-hydroxybutyl R-? OHB); (ii) glyceryl-tris-? OHB; u (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, ġew ukoll studjati b'mod estensiv (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Vantaġġ inerenti ta 'l-ewwel huwa li 2 moles ta' d-? OHB fiżjoloġiku huma prodotti għal kull mole ta 'KE, wara idrolisi ta' esterase fl-imsaren jew fil-fwied. Is-sigurtà, il-farmakokinetika, u t-tolleranza ġew studjati l-iktar b'mod estensiv fil-bnedmin li jibilgħu R-3-hydroxybutyl R-? OHB, f'dożi sa 714 mg / kg, u jagħtu konċentrazzjonijiet ċirkolanti ta 'd-? OHB sa 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Fil-annimali gerriema, din il-KE tnaqqas it-teħid ta 'kaloriji u l-kolesterol totali fil-plażma, tistimula tessut adipożju kannella, u ttejjeb ir-reżistenza għall-insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Sejbiet reċenti jindikaw li waqt l-eżerċizzju f'atleti mħarrġa, l-inġestjoni ta 'R-3-hydroxybutyl R-? OHB naqqset il-glikolisi tal-muskoli skeletriċi u l-konċentrazzjonijiet ta' lactate fil-plażma, żiedet l-ossidazzjoni intramuskolari ta 'trijaċilċerol, u l-kontenut ippriservat ta' glikogen tal-muskolu, anke meta karboidrat ko-inġerit jistimula t-tnixxija ta 'insulina ( Cox et al., 2016). Aktar żvilupp ta 'dawn ir-riżultati intriganti huwa meħtieġ, minħabba li t-titjib fil-prestazzjoni ta' l-eżerċizzju ta 'reżistenza kien fil-biċċa l-kbira mmexxi minn rispons robust għall-KE f'suġġetti ta' 2 / 8. Madankollu, dawn ir-riżultati jappoġġaw studji klassiċi li jindikaw preferenza għall-ossidazzjoni tal-ketone fuq sottostrati oħra (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), inkluż waqt l-eżerċizzju, u li atleti mħarrġa jistgħu jkunu aktar ipprajmati biex jużaw il-ketoni (Johnson et al., 1969a; Johnson u Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalment, il-mekkaniżmi li jistgħu jappoġġaw prestazzjoni mtejba ta 'l-eżerċizzju wara teħid ta' kaloriji ugwali (imqassma b'mod differenzjat fost makronutrijenti) u rati ta 'konsum ta' ossiġnu ugwali għad iridu jiġu stabbiliti.

Perspettiva futura

Ladarba fil-biċċa l-kbira stigmatizzati bħala mogħdija ta ’tifwir kapaċi li takkumula emissjonijiet tossiċi mill-kombustjoni tax-xaħam fi stati ristretti ta’ karboidrati (il-paradigma "ketotossiku"), osservazzjonijiet reċenti jappoġġjaw il-kunċett li l-metaboliżmu tal-ġisem ketoniku jaqdi rwoli salutari anke fi stati mgħobbija bil-karboidrati, u jiftaħ ketohormetiku. Ipoteżi. Filwaqt li l-approċċi nutrittivi u farmakoloġiċi faċli biex jimmanipulaw il-metaboliżmu tal-ketone jagħmluha mira terapewtika attraenti, esperimenti maħluqa b'mod aggressiv iżda prudenti jibqgħu kemm fil-laboratorji tar-riċerka bażika kif ukoll fit-traduzzjoni. Ħtiġijiet mhux issodisfati tfaċċaw fl-oqsma tad-definizzjoni tar-rwol tal-ingranaġġ tal-metaboliżmu tal-ketone f'insuffiċjenza tal-qalb, obeżità, NAFLD / NASH, dijabete tat-tip 2, u kanċer. L-ambitu u l-impatt ta 'rwoli ta' sinjalar 'mhux kanoniku' ta 'korpi ketoni, inkluża r-regolazzjoni ta' PTMs li x'aktarx imorru lura u 'l quddiem f'passaġġi metaboliċi u ta' sinjalazzjoni, jeħtieġu esplorazzjoni aktar profonda. Fl-aħħarnett, il-ketogenesi extra-epatika tista 'tiftaħ mekkaniżmi intracanti ta' sinjalar parakrin u awtokrin u opportunitajiet biex tinfluwenza l-ko-metaboliżmu fis-sistema nervuża u t-tumuri biex jintlaħqu għanijiet terapewtiċi.

Ringrazzjamenti

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Noti f'qiegħ il-paġna

Ncbi.nlm.nih.gov

Bħala konklużjoni, il-korpi ketoniċi huma maħluqa mill-fwied sabiex jintużaw bħala sors ta 'enerġija meta ma jkunx hemm biżżejjed glukożju faċilment disponibbli fil-ġisem uman. Il-ketoġenesi sseħħ meta jkun hemm livelli baxxi ta 'glukożju fid-demm, partikolarment wara li l-imħażen ta' karboidrati ċellulari oħra jkunu ġew eżawriti. L-iskop tal-artiklu ta 'hawn fuq kien li jiddiskuti r-rwoli multi-dimensjonali tal-korpi tal-ketoni fil-metaboliżmu tal-fjuwil, sinjalar, u terapewtiċi. L-ambitu tal-informazzjoni tagħna huwa limitat għal kwistjonijiet ta 'saħħa chiropractic u spinali. Biex tiddiskuti s-suġġett, jekk jogħġbok tħossok liberu li titlob lil Dr Jimenez jew tikkuntattjana fuq915-850-0900 .

Konservat minn Dr Alex Jimenez

Referenzjat minn: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Diskussjoni Suġġett Addizzjonali: "Uġigħ fid-Dahar Akut

Ugigħ tad-daharDin hija waħda mill-iktar kawżi prevalenti ta ’diżabilità u ġranet mitlufa fuq ix-xogħol mad-dinja kollha. Uġigħ fid-dahar jattribwixxi għat-tieni l-iktar raġuni komuni għal żjarat fl-uffiċċju tat-tabib, li huwa aktar minn infezzjonijiet respiratorji ta 'fuq biss. Madwar 80 fil-mija tal-popolazzjoni jesperjenzaw uġigħ fid-dahar mill-inqas darba matul ħajjithom kollha. Is-sinsla hija struttura kumplessa magħmula minn għadam, ġogi, ligamenti, u muskoli, fost tessuti rotob oħra. Korrimenti u / jew kundizzjonijiet aggravati, bħal diski herniated, jista 'eventwalment iwassal għal sintomi ta' uġigħ fid-dahar. Korrimenti sportivi jew korrimenti ta 'inċidenti tal-karozzi spiss huma l-iktar kawża frekwenti ta' uġigħ fid-dahar, madankollu, xi kultant l-iktar moviment sempliċi jista 'jkollu riżultati koroh. Fortunatament, għażliet ta 'trattament alternattiv, bħall-kura chiropractic, jistgħu jgħinu biex itaffu l-uġigħ fid-dahar permezz tal-użu ta' aġġustamenti tas-sinsla u manipulazzjonijiet manwali, fl-aħħar mill-aħħar itejbu s-serħan mill-uġigħ.

EXTRA EXTRA | TEMI IMPORTANTI: Rakkomandat El Paso, TX Chiropractor

***